我国儿童中枢神经系统肿瘤诊治现状

马杰

(上海交通大学医学院附属新华医院，上海 200092)

中枢神经系统肿瘤是最常见的儿童(14岁和以下)实体肿瘤，其年发病率稳固占据儿童恶性肿瘤第二位，仅次于儿童白血病，1970～1979年间世界范围人口学研究提示其年龄标准化的年发病率(ASR)为20/百万～30/百万，占儿童恶性肿瘤24.2%～36.3%[1]；而2001～2010年世界人口学研究数据中儿童中枢神经系统肿瘤ASR为28.2/百万，占儿童恶性肿瘤17.2%～26.3%[2]。在欧美国家以白种人为主的人群中，儿童中枢神经系统肿瘤ASR为36.0/百万～43.7/百万，占儿童肿瘤整体的20.5%～26.0%[2-7]；而在非洲和美洲黑色人种人群中，可能由于检测手段的缺乏，ASR在各国中差异较大，波动于5.8/百万～26.2/百万，占黑人儿童肿瘤整体的2.7%～18.8%[2,8-9]，在一些国家中其发生率排在儿童肿瘤的第五位或更低；相似情况也发生在经济社会发展极不均衡的印度，在落后地区和发达地区ASR差异大，范围在2.8/百万～21.1/百万，占印度儿童肿瘤整体的4.8%～20.1%[10]；亚洲主要黄种人国家如日本、韩国、新加坡和中国大陆人群中，儿童中枢神经系统肿瘤ASR为15.0/百万～24.9/百万，占儿童肿瘤整体的14.0%～23.0%[2,11-14]；台湾地区ASR与韩国相同，为17.4/百万，占台湾地区儿童肿瘤整体的13.9%[15]，而香港特别行政区ASR为23.8/百万，占儿童肿瘤整体的16.3%[16]。

根据流行病学结果，儿童中枢神经系统肿瘤的高发病率和较差预后都值得引起学界和社会的关注，本文就中国大陆的儿童神经系统肿瘤诊治现状做一评述。

一、中国儿童中枢神经系统肿瘤的发病率和地区差异

最新人口学统计结果提示城市(urban)儿童罹患中枢神经系统肿瘤的ASR高于农村(rural)[13]。北京和上海作为国内医疗发展较为先进的区域，自上世纪70年代就已经开始系统记录区域内儿童中枢神经系统肿瘤的流行病学情况。其中上海儿童中枢神经系统ASR自1973～1977年间的21.1/百万、排名恶性肿瘤第二位[17]，无明显差异地浮动至2002～2005年间的24.0/百万并继续稳占儿童恶性肿瘤第二位[18-19]；北京儿童中枢神经系统ASR则为19.3/百万，同为儿童恶性肿瘤第二位[20]。可获得数据的其他省市儿童中枢神经系统ASR为：黑龙江(哈尔滨市)6.0/百万[21]、辽宁省(庄河)10.3/百万[22]、甘肃省(武威市)4.9/百万[23]、河北省11.1/百万[24]、天津市15.6/百万～21.4/百万[25-26]、山西省10.1/百万[27]、江苏省(海门市)13.1/百万[28]、广东省(中山市、广州市)10.2/百万～25.9/百万[29-30]。综合以上数据，可见我国不同地域小儿神经系统肿瘤发病率的差异没有明显规律，部分大中城市发病率并不高于偏远地区。由于我国地域广阔，各地区经济社会发展尚不均衡，导致不同地区疾病诊断能力不同，偏远地区疾控数据收集工作艰难，尤其是儿童人口随亲属迁移流动性大，疾病信息的原籍登记困难，最终使得人口学研究的地区差异结果可能存在偏差。

二、中国儿童中枢神经系统肿瘤的诊断和治疗现状

成人中枢神经系统肿瘤的诊断和治疗经过了漫长的发展过程，诊断方法已经从早期结合病史、体征的头颅X线检查[31]发展到综合临床特征和计算机断层成像(Computed Tomography, CT)[32]、核磁共振成像(Nuclear Magnetic Resonance Imaging, NMRI)[33]影像学结果进行分析。这些技术被迅速应用到儿童中枢神经系统肿瘤的诊断中，并显示出其良好的临床辅助诊断功能[34-35]。我国自1979年引进CT后就将其应用在儿童中枢神经系统肿瘤诊断中，并且替代了痛苦较大且危险性较大的脑室造影[36]；1990年代起，MRI也被引入儿童中枢神经系统肿瘤的诊断，并很快凸显其避免颅骨干扰、使用增强后可推断良恶性的优势[37]。目前，我国各大儿童专科医院都已配备了CT和MRI，但由于患儿主诉不清，体征不典型，其初诊误诊率仍然达20%[38-39]。目前国内各大医院小儿神经外科在内的不少科室结合参考我国成人中枢神经系统胶质瘤诊疗指南，对怀疑中枢神经系统肿瘤的患儿首先完善增强MRI检查和磁共振波谱(MRS)分析，而CT用于和出血性病变、特殊类型肿瘤(含有钙化、瘤卒中等)相鉴别时补充[40-41]；并且，术后72 h内复查增强MRI检查明确手术切除情况在我国大型医院小儿神经外科医师得到共识，但将此检查常规化有助于对术后进一步治疗有指导意义[42-43]，尤其在评估恶性肿瘤术后患儿肿瘤残余灶情况从而对放疗方案的制定有重要作用；此外，对术中怀疑高度恶性有播散可能的肿瘤患儿行脊髓增强MRI检查。针对特殊类型的肿瘤类型进行相应检查，如生殖细胞瘤时查验血、脑脊液AFP等；PET检查目前尚未成为儿童中枢神经系统肿瘤诊治的常规检查。病理学诊断是判断儿童中枢神经系统肿瘤类型的金标准，随着肿瘤基础研究的发展，最新的WHO中枢神经系统肿瘤分类指南已经引入大量分子病理诊断内容[44]，我国脑肿瘤临床和基础研究也紧跟其步伐，2016年、2017年相继成立了中国医师协会脑胶质瘤专业委员会(CSNO)、中国儿童脑肿瘤协作组(CNOG)，开展成人和儿童中枢神经系统肿瘤从分子病理到临床实验的研究。

手术治疗是多数儿童中枢神经系统肿瘤的首选治疗方法，并在高度恶性肿瘤中手术辅以术后放疗和化疗，甚至是靶向治疗，已经成为儿童中枢神经系统肿瘤治疗的规范；另外，需要注意在部分类型肿瘤的治疗上，我国与国际存在差异。在上世纪初，成人神经外科肿瘤手术死亡率高达37.3%[45]，而最早的儿童脑肿瘤手术是失败的[46]，但随着神经外科手术的发展，到1983年，我国儿童中枢神经系统肿瘤手术的死亡率已经下降到7.5%[36]。对于髓母细胞瘤、高级别胶质瘤这类儿童常见中枢神经系统肿瘤，手术联合术后放化疗已经参照成人指南和国际共识规范化[40,47]，然而目前完成系统治疗的情况尚不理想，不少患儿因家庭经济和社会因素，术后未按指南进行放化疗[39,48-49]。上海新华医院2008年起开展儿童脑肿瘤多学科联合门诊，年诊治患者300余例，是最早开展儿童脑肿瘤的多学科诊疗单位之一。目前国际上对于儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤(DIPG)主张活检甚至非手术后放化疗而非手术切除[50-51]；根据《干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》，国内北京天坛医院、上海交通大学医学院附属新华医院等对本症以放疗作为标准治疗方案，病理确诊时给与活检手术[52]，但仍有不少医院以实施手术切除为主要目标[53-54]。视路胶质瘤作为小儿常见脑肿瘤，在欧美以观察为主，出现症状后化疗和放疗，视力严重下降或出现脑积水后进行手术干预，合并NF1的患儿应尽量延后手术和其他治疗[55-57]；而我国除了权威单位遵循国际共识对进展患儿行手术治疗辅以放化疗外[58]，多数医院对首诊患儿直接以手术减压和获取病理为主，辅以放化疗[59]。综上所述，我国在规范化治疗儿童中枢神经系统肿瘤方面还有待提高。

三、中国中枢神经系统肿瘤患儿的预后

在所有儿童恶性肿瘤中，中枢神经系统肿瘤的预后在欧美国家在近10年没有明显改善，欧洲的5年生存率维持在56.7%～58.2%[60]；美国在63%[61]，其中St. Jude的数据显示其儿童中枢神经系统肿瘤5年生存率更是高达85.5%[62]；在亚洲，韩国中枢神经系统肿瘤患儿5年生存率在59%[12]，日本约60%[63-64]；对于经济和医疗相对落后的地区，中枢神经系统肿瘤患儿5年生存率则较差，最为发达的非洲国家南非为46.4%[65]，而印度仅27%[10]。有意思的是，中国的最新人口学数据结果提示我国中枢神经系统肿瘤患儿的5年生存率高达69.8%[13]，远超欧美，然而基于地方的流行病学报道，儿童脑肿瘤的人口死亡率为2.6/百万～11.6/百万，位居儿童恶性肿瘤前列[21,24-26,28,30]。国内大量单中心报道的儿童中枢神经系统肿瘤的预后分析罕见5年生存率统计，上海交通大学医学院附属新华医院单中心报道的随访时间为26～32个月[49,66-67]，这与我国患儿流动性大、随访工作困难有关。

考虑到儿童中枢神经系统肿瘤的类别繁多，恶性程度高低不一，因此其预后仅以整体一概而论不甚精确，需要进一步分类讨论。近10年欧洲儿童的室管膜瘤5年生存率从59%升至69.1%，但星形细胞瘤反而从64.3%下降至59.1%，胚胎源性肿瘤则维持在58.3%～59.0%水平[60]；在美国，室管膜瘤5年生存率为70.8%，胚胎源性肿瘤62.8%，混合胶质瘤53.8%，毛细胞型星形细胞瘤高达93%[68]；在亚洲，韩国室管膜瘤5年生存率为70.8%，星形细胞瘤51.1%，胚胎源性肿瘤60.4%[12]；印度的星形细胞瘤5年生存率为39%～40%，胚胎源性肿瘤(髓母细胞瘤)为43%[10]。我国缺乏大样本多中心的单病种预后分析数据，单中心单病种数据则有一定片面性，如北京天坛医院髓母细胞瘤患儿2年生存率为81.8%[69]，上海交通大学医学院附属新华医院3年生存率为55.1%[49]，复旦大学附属华山医院5年生存率为48%[48]。由此可见，目前我国小儿中枢神经系统肿瘤的多中心、单病种预后分析数据存在缺失，不利于日后临床疗效评估、统计工作和临床研究的开展。

四、中国儿童中枢神经系统肿瘤临床诊治的未来

随着中枢神经系统肿瘤分类的细化，国际上对于患儿的治疗原则也有了相应的发展，已经行程结合经典手术-放疗-化疗综合治疗，辅以靶向治疗的个体化治疗模式。髓母细胞瘤的分子亚型进展是目前最具代表性的，经历了全基因、甲基化等新检测手段[70-71]，根据最新基础研究的结果已将其分类为12个分子亚型，并且在原先亚型对预后分析的基础上，进一步细化了对预后的影响，从而为靶向治疗药的研发和应用创造条件[72]。目前Clinicaltrail上注册进行中的靶向治疗临床试验已有10项以上，然而很可惜，中国大陆没有医院参与其中。已经结束的动物和临床研究表明，ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂Foretinib[73]和SMO受体抑制剂Erivedge(vismodegib)[74]在转移和复发SHH亚型髓母细胞瘤动物模型和患者中能有效抑制肿瘤生长提高无事件生存时间；最近更是有针对Group3亚型的靶向药物苯二氮卓衍生物KRM-II-08被开发[75]，可见结合分子病理的临床预后分析，对新药研发的重要意义。同样，在成人胶质瘤分子机制的深入研究中，儿童胶质瘤的分子特征也被揭示，与成人有很大差异[76]。针对儿童胶质瘤的分子靶向治疗药物也大量开始临床研究，而我国参与其中的项目也为零。

基于目前我国临床诊治，预后分析和未来临床研究上展现的问题，2006年就由北京天坛医院张玉琪教授(现北京玉泉医院)创建了中国小儿神经外科专家委员会[77]。2008 年起，由上海新华医院小儿神经外科首先发起，联合北京天坛医院和上海华山医院，共同举办了首届“中国小儿神经外科论坛”(China Pediatric Neurosurgery Forum, CPNF)，同时邀请世界小儿神经外科学会(International Society for Pediatric Neurosurgery, ISPN)专家同时在中国开展ISPN学习班，使我国从事小儿神经外科专业的医师认识和学习国外先进理念，规范诊疗过程。此后CPNF每年举办，并于2013年在上海新华医院小儿神经外科作为创始组长单位，成立了中华医学会神经外科分会小儿神经外科学组，每年在选定城市举办“中华医学会全国小儿神经外科学术会议”，进一步推广规范化的小儿神经外科临床诊治工作[78]。2017年1月，为进一步提供我国小儿神经外科医师跟上国际水平的机会，上海交通大学医学院附属新华医院小儿神经外科于2017年将第12届亚澳小儿神经外科高级培训班(AAACPN Course)引入国内，并成立了上海市医学会神经外科分会小儿神经外科学组。随后，在2017年5月，为了提高多学科诊疗疗效和开展中国儿童脑肿瘤多中心临床研究，上海交通大学医学院附属新华医院小儿神经外科牵头我国60余家医院组建了中国儿童脑肿瘤协作组(CNOG)，旨在为进一步规范化儿童中枢神经系统肿瘤诊疗过程，并促进多中心临床合作开展临床研究提供组织平台。

中国儿童中枢神经系统肿瘤临床诊治的未来，需要从事儿童临床脑肿瘤的医师们和基础研究的科研人员共同努力，为我国在国际舞台上的展现和提高患儿疗效而努力奋斗。