老年肝硬化食管胃静脉曲张患者内镜治疗预后影响因素分析

韦怡超，曾于珍，陈世耀，曾晓清，李玲，黄晓铨，陈洁

复旦大学附属中山医院消化内科，复旦大学循证医学中心 上海 200032

食管胃静脉曲张 (Esophagogastric Varices,EGV)是肝硬化最危险的并发症之一。EGV出血的年发生率为5%～15%，虽然治疗手段不断发展，但出血后患者6周内死亡的风险仍超过20%[1]。目前各指南都推荐内镜作为食管胃静脉曲张二级预防的首选治疗[2]，证据纳入的多是65岁以下人群。既往有研究发现静脉曲张出血患者经内镜治疗后的短期死亡风险与疾病严重程度、大量输血及发生再出血有关，而与年龄无关[3,4]。对老年患者，临床实践中医生常常因为担心额外的死亡风险而采取保守治疗，而对同样应用内镜干预的远期疗效以及对老年患者群体经内镜治疗后远期预后的影响因素关注较少。前期研究显示，老年患者内镜治疗后短期再出血和死亡与中青年患者相似，但远期生存率低[5]。故本研究通过回顾性队列研究对老年患者内镜治疗后远期的生存和再出血情况进行了观察，并进一步分析影响因素，为指导老年患者选择内镜预防食管胃静脉曲张再出血提供真实世界临床研究证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究回顾性地纳入2008年1月1日-2015年1月31日间连续至复旦大学附属中山医院就诊，接受内镜治疗的肝硬化患者181例。

1.1.1 纳入标准：（1）年龄≥60岁，经胃镜检查确认存在食管和/或胃静脉曲张，且曾有过静脉曲张出血史；（2）接受内镜下治疗（包括食管静脉曲张套扎/食管静脉曲张硬化剂治疗/胃静脉曲张组织胶治疗）作为初始治疗手段。

1.1.2 排除标准：（1）非肝硬化导致的食管胃静脉曲张患者；（2）患者入院时或之后并发肝细胞癌或其他恶性肿瘤，影响生存期的；（3）患者入院时或之后发生严重系统疾病，如严重心功能不全、肾功能不全 (慢性肾脏病4期或5期)、呼吸衰竭等，影响生存期的；（4）患者入院前就已接受内镜、手术（包括脾切除术）、介入等治疗作为二级预防的；（5）有重要资料（如入组时肝功能检查、胃镜检查结果等）缺失的；（6）首次出院后立即失访的；

1.2 研究方法 通过本团队门脉高压静脉曲张内镜治疗登记数据库，获取患者基本信息、病史、实验室检查及辅助检查等资料；随访主要通过电话、门诊和再次入院方式进行。

内镜治疗器械和材料包括Olympus GIF H 240或290胃镜、Cook MBL-6-F套扎器、Boston七连环套扎器、贺利氏结扎器、康派特 (栓塞型)医用胶（ -氰基丙烯酸烷基酯)、贝朗 Histoacryl组织胶水、硬化剂 (聚桂醇注射液)、Lipiodol碘化油及 Olympus NM-200L-423注射针。所有患者内镜治疗时均接受全身静脉麻醉。对食管静脉曲张，采用套扎或硬化剂治疗方式。套扎时，自齿状线上方1cm处，针对每根明显隆起的曲张静脉进行自下而上、螺旋式或多点套扎。硬化剂治疗时，选择合适的靶静脉进行血管内硬化剂注射。对胃静脉曲张，采用碘油/聚桂醇-组织胶-碘油/聚桂醇的三明治夹心法进行组织胶治疗。术后密切观察患者生命体征，禁食1～2d后逐步开放流质饮食，如有黑便、呕血等出血表现，则立即予特利加压素、生长抑素等止血治疗，或重复内镜检查等治疗。

1.3 观察指标 本研究主要结局为内镜干预后全因死亡（包括再出血、肝衰竭、肝肾综合征、肝性脑病及其他原因）；次要观察指标为首次内镜治疗后发生再出血，定义为治疗5d后再次出现呕血或黑便并导致以下情况之一：再次入院、输血，血红蛋白降低降低30g/L；6周内死亡[6]。

1.4 统计方法 本研究的数据处理及绘图通过Microsoft Excel 2010以及SPSS 23.0完成。符合正态分布的连续变量采用均数±标准差表示；不符合正态分布者则采用中位数和四分位数表示。计数及分类变量采用率及构成比描述。符合正态分布的连续变量的比较采用检验；其余计数变量及等级资料采用非参数检验；分类变量的比较采用卡方检验或Fisher-精确检验。生存分析采用、Kaplan-Meier生存曲线描述，采用 Logrank检验对生存曲线进行比较。对影响预后的多因素分析采用Cox比例风险回归模型。所有分析均为双侧检验，以＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选情况 2008年1月1日-2015年1月31日间共计有955例60岁及以上患者因肝硬化食管胃静脉曲张出血至复旦大学附属中山医院住院接受内镜治疗预防再出血。根据纳入与排除标准进一步筛选后，有617例因入院前或入院时已有肝癌或其他恶性肿瘤被排除；18例因合并其他严重系统性疾病被排除；71例因入院前已接受其他二级预防措施而排除；31例因重要资料缺失而排除；37例因首次入院后立即失访而被排除，最终纳入分析的有181例患者。

2.2 基线情况 181例纳入患者的主要基线临床特征如表1所示。患者年龄范围在60岁至85岁之间，中位年龄65岁；其中男性87例，占48.1%。肝硬化病因方面，病毒性肝炎后肝硬化55例，占30.4%（包括乙肝后肝硬化51例及丙肝后肝硬化4例），其余病因包括自身免疫性肝炎者27例（14.9%），血吸虫性肝硬化24例（13.3%），酒精性肝硬化19例（10.5%），以及其他不明原因肝硬化56例（30.9%）。入组患者中以Child A级和B级为主，分别占45.9%和50.3%，其中有100例为首次出血后患者，占55.2%。内镜下静脉曲张类型中，食管静脉曲张（EV，Esophageal Varices）型60例，占33.1%；胃底合并食管静脉曲张（GOV,GastroesophagealVarices）型115例，占63.5%；孤立型胃底静脉曲张（IGV,Isolated Gastric Varices）型6例，占3.3%。

2.3 生存及再出血随访情况 所有患者均从入组后随访至2016年1月31日，中位随访时间30个月，范围1～89个月。181例患者中共发生死亡43例 (23.7%)，失访30例，中位生存时间（62±3.55）个月（95%可信区间55.04-68.96）。死因明确的患者22例，占总死亡51.1%，其中有4例死于肝功能衰竭，15例死于再出血，3例死于其他系统疾病，剩余21例死亡原因无法获得。所有纳入患者的1年、3年、5年生存率分别为92%、64%、40%，生存曲线见图1。

表1 入组患者基线临床特征（ =181）

图1 患者远期生存曲线

在随访期间，181例患者中共发生内镜治疗后再出血56例（30.9%），失访28例，中位未再出血时间（61±6.14）个月（95%可信区间48.97-73.03），初次治疗后1年、3年、5年未再出血率分别为71%、63%、38%。其中短期再出血（再出血时间≤8周）15例（8.3%），远期再出血41例（22.7%）。患者无再出血时间曲线见图2。

图2 患者无再出血曲线

2.4 生存情况影响因素分析 研究年龄因素对预后的影响时，以70岁为分界，将患者分为≤70岁（=140）及＞70岁（=41）两组，分别绘制生存曲线并进行比较，结果发现两组生存曲线没有统计学差异（=0.232）。对影响患者生存情况的其他因素进行单因素分析后，发现患者肝硬化病因、是否首次出血、Child分级、MELD评分、白蛋白、血红蛋白、血小板、白细胞、肌酐、血钠、是否有门脉血栓对生存影响都没有统计学意义。而将患者按胃镜下不同静脉曲张分型分组后，则发现单纯食管静脉曲张（即EV型）的患者和存在胃静脉曲张的患者（包括GOV和IGV型）之间生存曲线存在统计学差异（=0.024），EV 型患者的远期预后优于其他类型，见图3。在多因素分析中，静脉曲张分型仍是老年患者远期生存的独立预测因子(GOVEV,HR=2.382,95%可信区间 1.201-4.725），另一影响生存的因素则是内镜治疗次数（HR=0.585,95%可信区间 0.445-0.771），内镜治疗次数多于1次的患者远期生存率更高，见表2。

图3 单纯食管静脉与其他类型静脉曲张患者生存曲线比较

通过多因素分析表明，胃静脉曲张患者预后较差，故对这部分患者根据内镜治疗方法和次数进行了进一步的分析。由于纳入患者中 IGV型患者人数过少，故此部分主要分析GOV型患者。如将患者分为仅接受1次内镜治疗（=29）及接受≥2次内镜治疗（=86）两组，则可以发现接受多次内镜治疗组的远期生存情况优于仅接受1次内镜治疗人群（=0.000），见图4。而在食管静脉曲张患者中，这种差异不具有统计学意义（=0.224）。

表2 远期生存影响因素的Cox回归分析

图4 GOV型患者远期生存与内镜治疗次数

2.5 再出血情况影响因素分析 当对影响再出血的因素进行单因素分析时，纳入了年龄、肝硬化病因、是否首次出血、Child分级、MELD评分、白蛋白、血红蛋白、血小板、白细胞、肌酐、凝血酶原时间、是否有门脉血栓、门脉高压性胃病等因素，结果未发现与再出血相关的因素，见表3。

表3 远期再出血影响因素的Cox回归分析

3 讨论

由于老年患者往往基础情况较差，合并较多其他系统疾病，故造成医生在面对老年静脉曲张出血患者时顾虑较多，倾向采取保守治疗。但既往研究表明年龄并不影响内镜治疗后患者的生存率，且老年患者能耐受全麻下内镜治疗，并未诱发或加重肝性脑病[7]，故在老年静脉曲张出血患者中，同样应该积极采取内镜手段来预防再出血。

本研究结果显示，60岁及以上老年肝硬化食管胃静脉曲张出血患者接受内镜治疗后1年、3年、5年生存率分别为92%、64%、40%，无再出血率分别为71%、63%、38%。与我们之前报道结果相似[5]。结果差异主要体现在纳入人群的不同，本研究剔除了脾切除等外科手术预防再出血的病例，而之前的报告没有（脾切除比例在大于60岁人群占17.9%）。

本研究结果显示，在60岁及以上老年患者中，影响远期生存率的因素包括静脉曲张类型和内镜治疗次数，而年龄、肝病严重程度、是否有腹水等均与生存无关；不同于一般人群研究结果显示，Child分级、腹水、胆红素水平等因素都被认为是生存的独立预测因素[3,8]。造成这种差异的一个原因可能是纳入人群的不同。既往研究多是将全年龄段患者同时纳入分析，可能掩盖了不同年龄段之间预后因素存在的差异。本研究关注60岁及以上人群，排除了有严重基础疾病的患者，结果发现单纯食管静脉曲张与其他静脉曲张类型相比，在远期生存方面存在统计学差异；但是即使对于合并胃静脉曲张的患者，通过多次内镜治疗也可以显著改善患者预后。另一方面，由于本研究中纳入的Child C级患者较少，可能导致不足以发现严重肝病对预后的影响。

当然，由于本研究是一项单中心回顾性研究，存在一定的局限性。首先，由于资料的获取主要通过门脉高压静脉曲张内镜治疗登记数据库并调阅病史和回顾性随访，有些信息如患者的合并用药、合并症等不够全面；其次，在随访过程中，有部分患者出现失访，可能影响生存分析的准确性；第三，在电话随访时，有部分患者家属不愿透露患者的死亡原因，也限制了进一步针对肝病相关或再出血相关死亡影响因素的分析。此外，由于老年人本身情况较复杂，可能影响生存的因素较多，在本研究的分析中可能也存在遗漏。

综上所述，本研究初步提示了老年食管胃静脉曲张出血患者接受内镜治疗预防再出血后的远期生存影响因素与静脉曲张类型有关，针对预后不良的胃静脉曲张患者连续多次内镜治疗较单次内镜治疗可否更好地改善患者预后，需要更大样本量、前瞻性的研究进一步证实。

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