一例高龄老人侵袭性肺曲霉病的联合治疗体会

沈艺，黄俊玲，谢南姿

同济大学附属同济医院老年科，上海200065

侵袭性肺曲霉病（invasivepulmonary aspergillosis，IPA）是肺曲霉病中最严重的类型，诊断困难，治疗棘手。IPA除肺部病变外，可合并曲霉败血症和其他器官受累，也称播散性或系统性曲霉病。近年来，随着 IPA发病率上升，一些新的抗曲霉药物的问世为治疗带来希望，这就对诊断和治疗提出新的要求。IPA的确诊需要从病肺组织同时获取病理学和微生物学的证据，故多数患者失去了治疗机会。因此，从临床实际和客观需求出发让需要治疗的患者得到及时治疗，同时防止过诊和抗曲霉新药的滥用。由于老年患者 IPA症状不典型，容易误诊，提高读片能力，早期诊断IPA、开展个性化的治疗以及认真的观察病情变化是治疗的关键。现将同济大学附属同济医院老年科诊治1例 IPA报告如下。

患者，男性，91岁，因“咳嗽、咳痰5 d，气喘1 d”入院。患者于入院前5天前受凉后出现咳嗽、咳痰加重，初为黄痰，伴有低热，体温37.5℃。门诊查血常规：白细胞10.1×109/L，中性粒细胞76.2%，胸部 CT示“两肺慢性支气管炎、肺气肿，右肺中下叶及左肺散在少许慢性炎症”。门诊予左氧氟沙星抗感染、阿斯美平喘治疗4 d，体温正常，痰转为白色，但入院前1天用力解大便后气喘加重，故收治入院。既往患者有反复咳嗽、咳痰、气促病史10余年，高血压、冠心病陈旧性心肌梗死、前列腺增生病史。年轻时曾患有疟疾。1年前有带状疱疹病史。有50余年吸烟史，每天吸烟20支左右，目前已戒烟20年。无饮酒史。患者平日喜欢翻阅和整理老报刊、字画。入院体格检查神志清楚，口唇无紫绀。气管居中，桶状胸，肋间隙增宽。两肺呼吸音对称，呼吸音低，两肺底少许湿啰音，以左腋下明显，未闻及哮鸣音。心率80次/min左右，偶可闻及早搏，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，双下肢无浮肿。

患者入院后予以头孢他啶静滴抗感染、解痉、化痰治疗1周，体温恢复正常，痰少，活动后稍气促。1周后患者再次出现高热，伴咳嗽、咳痰加重，痰液黏稠，不易咳出，改用头孢吡肟联合阿奇霉素抗感染治疗3 d后体温恢复正常，但气促明显加重，加用平喘、镇静和氟康唑抗真菌治疗，并使用无创呼吸机辅助通气，患者气促缓解不明显，多次出现濒死感，指脉氧反复跌至70%以下，并咯鲜血1次，约10mL左右。此时患者2次痰真菌培养示“曲霉菌”，故予以伏立康唑200 mg bid静脉点滴抗真菌治疗，气喘有所好转，但仍有高热，痰黏，咳不出，加用米卡芬净 (150mg/d静滴后体温恢复正常，气促有所好转，10d后改用伊曲康唑治疗4周，体温一直正常，但再次出现气促加重。改用米卡芬净150mg/d联合伏立康唑400mg/d治疗，用药40d左右，患者一般情况逐渐好转，无咳嗽、咳痰、气喘发作。停用米卡芬净，继续予伏立康唑治疗。7个月后患者临床症状及影像学均明显好转，停药3周患者病情稳定，复查胸部CT较前略有好转，门诊随访。停药1年余，患者未曾有发热，无咳嗽、咳痰加重，日常生活能自理。

讨论

该患者为高龄老人，有慢性咳嗽、咳痰、慢性阻塞性肺疾病史及广谱抗菌药物的使用史。此次有明确的急性呼吸道症状加重，且影像学可见多发结节灶、空气新月征，痰培养2次分离到曲霉。此外临床抗真菌治疗有效，均提示该患者是COPD基础上合并侵袭性肺曲霉病[1]。

分析该患者用药，先后予以氟康唑、伏立康唑及伊曲康唑。氟康唑治疗无效；伏立康唑单独运用可看到疗效，临床气喘、咳嗽症状好转，体温一度下降，但影像学改善不明显，且用药过程中有反复发热；伊曲康唑对曲霉菌的巩固治疗有一定疗效，但静脉用药至3周左右，患者再次出现气喘现象，结合胸水、四肢末端的少许浮肿、心率增快，临床上考虑心衰可能，予以停用。

三唑类药物与棘白霉素类药物从药物作用机制上来说可以联合运用，三唑类药物作用于真菌细胞膜，而棘白霉素类药物作用于真菌细胞壁[3]。联合用药具有增强杀菌活性、降低药物剂量并减少其不良反应及预防快速出现的耐药等优点。联合卡泊芬净和两性霉索B或伊曲康唑具有抗曲霉菌属的相加和协同效应。但临床上可能由于价格昂贵的关系，联合用药较少见。

2013年11月21日胸部CT

2013年12月10日胸部CT

2014年1月27日胸部CT

2014年3月29日胸部CT

2014年8月6日胸部CT（已停药）

2015年4月11日胸部CT

影像学上本例患者感染较重，且病情反复。最终病情走向好转是联合运用伏立康唑和米卡芬净治疗的结果。随后序贯单用伏立康唑治疗，病情稳定。

抗曲霉菌的疗程临床上争议较大。有专家提出经验性用药6个月，亦有专家建议影像学恢复正常方可停药。

该患者是位高龄老人，长期抗真菌药物治疗引起了纳差和谵妄。故治疗总疗程达7个月（其中伏立康唑运用6个月，伊曲康唑用药28d，联合米卡芬净共50 d），患者无咳嗽、咳痰、发热，查体两肺干湿啰音不明显。予以停药临床观察。停药后1个月复查CT仍可见好转趋势，且患者胃口逐渐好转，可下床至床边活动。停药后每月随访 CT，末次检查为2015年4月，提示炎症仍在逐渐吸收。至2015年底，该患者已停药1年半，一般情况好，出院至今未见明显咳嗽、咳痰及发热症状，生活基本自理。

曲霉菌患者往往免疫力低下，对于住院期间的患者更容易发生院内感染。该患者每一次病情反复时（出现发热，白细胞、C反应蛋白增高），根据经验联合运用抗生素治疗，但临床上多次痰培养和血培养并未见阳性。

既往认为曲霉菌为条件致病菌，多见于ICU及有血液系统疾病患者，随着高龄患者增多，广谱抗生素的广泛运用，肺曲霉菌的感染有增多趋势。该患者院外起病，运用广谱抗生素后病情急剧加重。提示在治疗过程中如果广谱抗生素治疗无效时一定要考虑真菌感染，尤其是曲霉菌感染。其次曲霉菌感染的影像学特征比较明显，有助于曲霉菌的早期诊断。对于重症患者可以考虑联合三唑类和棘白霉素类药物。临床症状缓解、痰菌正常或影像学好转是否作为停药指征仍值得商榷，该患者目前仍在门诊随访中。

[1]KhanAN,JonesC,MacdonaldS.Bronchopulmonaryaspergillosis：a review[J].CurrProbl DiagnRadiol,2003,32(4):156-168.

[2] 黄振,陈小龙.抗真菌剂两性霉素B的结构修饰 [J].中国抗生素杂志,2010,35(8):571-575.

[3] Cadranel J,Philippe B,Hennequin C.Voriconazole for chronic pulmonaryaspergillosis:aprospectivemulticenter trial[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2012,31(11):3231-3239.