尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗研究进展

汪雪芬 童孟立

继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism,SHPT）是指尿毒症时由于1,25-（OH）2D3缺乏、低钙、高磷、钙敏感受体（CaSR）下调等[1]刺激甲状旁腺分泌过量甲状旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH），促使甲状旁腺过度代偿增生而导致的一系列临床症状。研究显示，成纤维细胞生长因子23（FGF-23）可以直接调节甲状旁腺的分泌功能，并发挥关键作用[2]。尿毒症时，常规透析不易清除PTH等毒素，这些毒素大量积累，从而出现甲状旁腺功能异常和广泛的软组织钙化，这显著提高了SHPT患者的全因病死率[3]。目前，肾脏替代治疗的广泛应用使得尿毒症患者的生存年限不断延长，SHPT的发病率逐年递增，如果能对尿毒症患者进行合理和必要的临床管理和治疗，就可以在抑制SHPT发展的同时，减少并发症的发生，提高患者的远期生存率。本文就尿毒症患者SHPT的治疗研究进展综述如下。

1 SHPT的治疗目标

目前，国际主要指南提到的控制PTH水平的靶目标范围不同，甚至差别很大。我国通常以K/DOQI指南或KDIGO指南为标准：建议慢性肾脏病（CKD）患者控制PTH在150～300pg/ml或PTH为正常上限的2～9倍。2017年KDIGO慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKDMBD）指南认为血钙、血磷以及PTH的控制同样重要，并指出遏制SHPT恶性循环发展的关键是3D原则（Diet、Dialysis、Drugs）+PTH 水平控制[4]。透析预后与实践模式研究（DOPPS）也明确指出：CKD患者的PTH＞600 pg/ml将明显提高心血管疾病发病率、全因住院率和死亡风险[5]。尽管SHPT的管理很复杂，但目前的主要治疗手段是动态观察血清PTH、血磷、血钙的变化，及时控制上升趋势，减少PTH的产生，并遏制其腺体的增生。

2 SHPT的内科治疗

2.1 控制血磷 SHPT初期治疗的主要任务是控制血磷。血磷主要是由FGF-23、1,25-（OH）2D3和PTH调控。尿毒症患者肾功能衰竭，肾脏排磷功能下降，导致体内高磷状态，同时肾脏合成1,25-（OH）2D3的减少和低钙血症刺激了甲状旁腺的增生继而导致SHPT的发生[6]。高磷血症通常在CKD 5期或透析患者中发现，并与发病率和死亡风险增加有关[7]。最新的KDIGO指南推荐使用“3D”降磷治疗，即限磷饮食、充分透析和使用磷结合剂来取代传统单一的磷结合剂治疗。

2.1.1 低磷饮食与充分透析 首先，加强饮食管理是控制血磷的基础[8]，磷摄入量应控制在1 000mg/d。为避免摄入过多蛋白质中的磷，患者尽量选择含磷量低的蛋白质类食物；同时限制高磷的食品添加剂、加工食品和含有潜在磷来源的药物及维生素的摄入量[12]。其次，充分透析也是控制血磷的关键之一，研究表明，维持性血液透析可清除血磷，透析时间和次数的增加更能降低血磷[9]。另有学者提出[10]，行血液灌流串联传统血液透析或高通量血液透析治疗对PTH、磷、钙等也有很好的清除作用，能有效预防SHPT。

2.1.2 使用磷结合剂 高磷血症的控制依赖于磷结合剂的使用。磷结合剂通过与肠道内的磷酸盐结合，从而降低对磷酸盐的吸收，可间接地阻止SHPT的恶化[11]。早期控制血磷的药物主要是含铝的磷结合剂，但由于铝在体内的蓄积作用易导致铝中毒，会出现骨骼、血液系统、神经系统等一系列损害，现已很少用。现在临床最常见的仍是含钙磷结合剂，其降磷效果好且相对价格低。但含钙磷结合剂提高了血钙浓度，会导致血管、组织等钙化[12]。不过，近期一项研究显示，对于合理使用低钙透析液和严格低磷饮食的腹膜透析患者，醋酸钙的降磷效果和碳酸镧类似，且不增加高钙血症的风险[13]。总之，在目前的临床实践中，适量的含钙磷结合剂仍是经济、有效的选择。

近年来，非钙的磷结合剂是研究的热点，一项涉及了4 622例患者的系统回顾分析显示，服用非钙的磷结合剂患者的死亡风险比含钙患者降低了近1/4[14]，目前主要有以下几种：（1）碳酸镧：碳酸镧是一种治疗高磷血症效果很好的药物[15]，假设碳酸钙对磷的结合力为1.00，则碳酸镧最高为2.00，而司维拉姆和含铝磷结合剂分别为0.75和1.50[16]。碳酸镧能降低血FGF-23含量，减少心血管并发症，显著延缓尿毒症透析患者冠状动脉钙化过程[17]。碳酸镧大部分从胆汁中排泄，安全性高，对骨代谢和骨形态、肝脏和大脑没有负面影响[15]，其主要不良反应为胃肠道不适。但从长远来看，金属镧在体内的蓄积作用及引起的远期影响有待长期的大量临床数据证实。（2）司维拉姆：司维拉姆是一种高分子量阳离子水凝胶聚合物，能与胃肠道的磷结合，从而防止食物中磷的吸收。它还具有降低血脂，降低血FGF-23水平，减少炎症和糖基化终末产物，改善骨转换和代谢等功能[18]。与含钙磷结合剂相比，它能降低血管钙化评分[19]，不足的是它的胃肠道反应发生率更高。目前主要有一代和二代司维拉姆，两者的降磷效果相当，耐受性良好，但后者更有益于尿毒症合并代谢性酸中毒的患者[10]，且降低了胃肠道不良反应。但司维拉姆目前费用较高，临床应用较少。（3）含铁磷结合剂：一种可以降磷补铁且能有效防止心血管钙化的药物，可应用于缺铁的SHPT患者[20]。其代表药物柠檬酸铁、PA21与司维拉姆降磷效果相当，呈现剂量相关性，可治疗高磷血症、SHPT和骨异常[21]。含铁磷结合剂将是一个新型的含钙药物的替代品，目前仍处于临床研究阶段。（4）药用活性炭：药用活性炭也可通过其强大吸附作用在肠道吸收磷从而达到降磷的目的。研究发现，磷结合剂联合药用活性炭治疗难治性高磷血症，可大大降低血清磷水平，并对血清钙和PTH的影响很小[22]，为SHPT的降磷治疗提供了新途径。（5）其他降磷药物：如比考来替兰、比沙洛姆、fostrap、烟酸及其代谢物、壳聚糖等等，这些药物目前尚未临床推广应用，其疗效有待大样本及长期随访证实。2.2 钙受体激动剂 钙受体激动剂可激活钙感受器，提高甲状旁腺对细胞外钙浓度的敏感性，降低血PTH水平。因西那卡塞大大降低了难治性SHPT患者对外科治疗的依赖，故在临床上也被称为“药物性甲状旁腺切除术”。此外，该药除了有降低FGF-23，改善骨代谢及延缓冠状动脉钙化的功效，新研究显示其还有降血压[23]、改善贫血[24]、减少心血管疾病死亡事件的发生[25]等作用。西那卡塞对于透析后及甲状旁腺切除术后有复发或持续的SHPT 患者效果良好[26]。Pérez-Ricart等[27]研究证实，西那卡塞对于未接受透析治疗的CKD 3～5期SHPT患者也是有效的，其引起的电解质不平衡可通过维生素D及其类似物或磷结合剂来管理。关于西那卡塞的不良反应，通常是胃肠道症状和血钙过低。所以，KDIGO提议在PTH低于正常值2倍时，需减少或暂停使用拟钙剂。此外，新型拟钙剂Etelcalcetide是近些年研究最多的静脉注射剂，它是一种长效选择性多肽受体激动剂，可直接结合到CaSR，通过硫醚键，抑制甲状旁腺的功能，从而抑制PTH分泌。在并发SHPT的维持性血液透析患者中，与安慰剂和西那卡塞相比，Etelcalcetide更有效，在服用Etelcalcetide的患者中有76%患者PTH下降了30%，安慰剂组为10%[30]。另一项对比Etelcalcetide和西那卡赛的疗效的实验也证实了Etelcalcetide比西那卡塞更有效[28]。日本一项多中心研究显示，血液透析SHPT患者在进行了52周Etelcalcetide合并药物治疗能有效维持血清全段PTH、钙、磷水平在适当范围，且安全和耐受性良好[29]。Etelcalcetide最常见的不良反应是无症状的血清钙降低，且相比西那卡塞，胃肠道症状更频繁[30]。Etelcalcetide作为唯一可静脉注射的CaSR激动剂，使尿毒症透析患者的药物治疗有了更多的选择。

2.3 活性维生素D及其类似物 维生素D的缺乏很常见，它与患者病死率的升高密切相关。活性维生素D及其类似物可通过对甲状旁腺的直接和间接作用抑制PTH的转录、合成和分泌。维生素D类似物目前仍被广泛应用，可分为选择性和非选择性两大类。根据病情，轻中度SHPT或者重度维持性治疗患者可给予小剂量活性维生素D，中重度SHPT患者则推荐使用大剂量冲击治疗[31]。非选择性维生素D类似物骨化三醇的冲击治疗是临床上最常用的SHPT的治疗方式，可迅速纠正钙磷代谢紊乱，并减少PTH的产生，但骨化三醇可使血钙升高的风险增加。而维生素D类似物对甲状旁腺的维生素D受体有特异性选择作用，对肠道和骨的维生素D受体影响很小，在提高抑制PTH分泌效果的同时可减少高钙高磷情况的发生[31]。此外，维生素D常用于治疗西那卡塞导致的低钙血症[32]，维生素D类似物与西那卡塞结合使用与单药治疗相比，可以更好地使钙、磷和PTH达到目标水平，对尿毒症患者SHPT具有较好的临床疗效。

3 介入治疗

介入治疗是指在超声介导下可短期内迅速破坏甲状旁腺的微创治疗，包括无水乙醇注射术（PEIT）、微波消融术（MWA）、射频消融术（RFA）、激光消融术（LA）和高强度聚焦超声治疗（HIFU）等。介入治疗对药物难治性SHPT，伴手术风险大不能耐受手术以及不愿接受全身麻醉的患者较为适用。PEIT由于消融不彻底，容易复发，导致了其应用局限性。MWA和RFA治疗操作简单、安全，疗效确切，创口小，可反复操作，具有巨大的应用前景。其最常见的并发症为喉返神经损伤[33]，目前需要克服的难题是如何在不损伤其他重要结构的前提下完整消融甲状旁腺[34]。LA及HIFU治疗目前开展的很少，其治疗SHPT的有效性需要进一步的探究。介入治疗具有独特的优势，但仍需要积累更多的临床经验，以提高其疗效及安全性。

4 手术治疗

手术治疗是难治性SHPT的最有效治疗方式，可明显改善患者的临床症状，降低其全因死亡风险[35]。目前采取的甲状旁腺切除术（PTX）包括次全切除术（SPTX）、完全切除伴自体移植术（TPTX+AT）、完全切除术（TPTX）。SPTX为最先应用于临床的术式，操作简单，术后较少发生低钙血症但容易复发。TPTX+AT术为甲状旁腺切除术中的经典术式，可显著减少低血钙的发生率，但术后复发风险可随术后时间逐渐加大。有研究分析表明，SPTX在改善SHPT患者的疗效、远期复发率的效果与TPTX+AT相当[36]。而TPTX可明显降低术后复发率，但难度较大且易导致低钙血症和长期甲状旁腺功能低下。另一项荟萃分析表明在SHPT的复发率上，TPTX低于TPTX+AT[37]。目前尚无最佳手术方式的定论，外科医生可根据经验自行选择[38]。有文献建议，SPTX或TPTX+AT术适用于年纪尚轻或者有肾移植可能的患者；TPTX适合骨损害畸形较重的患者，且能避免SHPT复发[39]。PTX在短期内对患者生活质量改善、疗效显著，有很好的经济学效价比，是SHPT治疗指南里值得推荐的手术方式。但临床中外科手术医生的技术及经验差异较大，可出现疗效不同的结果，所以关于这些术式的疗效对比并未有明显的定论。

5 小结

总之，控制尿毒症患者的SHPT仍是目前临床迫切需要解决的问题，治疗方法包括内、外科治疗及介入治疗。SHPT的治疗已取得较大的进展，新型药物的发现与应用及介入治疗的发展给临床医师及患者们提供了更多的选择。药物治疗方面：新型磷结合剂和钙受体激动剂治疗SPTH效果较好，但费用要远高于传统药物，对将长期服用药物的尿毒症患者而言，更需要一个合理、经济、高效且依从性良好的治疗方案。非药物治疗方面：介入治疗和外科手术均为治疗SHPT的有效手段，但两者各有优缺点，如何充分考虑个体差异性，选择合适的术式，术后并发症的规避，疗效及远期预后的评估，这些问题都有待更进一步的深入研究。同时，笔者期待在SHPT发展过程的未知领域中，探索出更多更好的治疗方式来改善尿毒症患者SHPT的预后。