碘营养失衡与甲状腺癌的关系

朱林波 李鹏飞 张鹏斌

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，过去几十年内其发生率不断攀升，继续当前势头，其将在2030年前成为美国第4大恶性肿瘤[1]。历经数十年的研究和争论，碘营养在甲状腺癌发生、发展中所扮演的角色仍不明确。20世纪20年代部分国家开始施行普遍食盐碘化政策，至2015年约有100个国家施行了这项政策[2]。在许多国家甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）发病率下降的同时，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）发病率却在上升，故有学者认为碘摄入过多导致了甲状腺癌的发生，但也有学者持不同的意见。显然碘摄入量和甲状腺癌的关系是错综复杂的，本文就碘营养失衡与甲状腺癌的关系综述如下。

1 动物研究中碘营养与甲状腺癌的关系研究

1.1 碘缺乏、碘过量饮食动物的甲状腺癌发病情况低碘饮食的雌性大鼠促甲状腺激素（TSH）水平升高，54%～100%大鼠发生甲状腺肿瘤，主要是滤泡状腺瘤和滤泡状癌（follicular thyroid cancer，FTC）[3]。而实验仓鼠低碘饮食后继发的肿瘤是FTC和PTC[4]。用高碘饮食（约120mg I/d）喂养大鼠9个月，发现40%实验鼠甲状腺重量增加，且发生滤泡细胞扩大、胶质增多等组织学改变，但没有肿瘤发生[5]。

1.2 致癌物对碘缺乏、碘过量饮食动物甲状腺癌发病影响 研究者将致癌物[如亚硝胺（DHPN）、亚硝基脲（NMU）]用于实验鼠模型，来探讨碘缺乏、碘过量对甲状腺癌的促进作用。与单纯碘缺乏饮食或给予NMU的碘足量大鼠相比，给予NMU的碘缺乏大鼠发生甲状腺癌所需时间更短，发生率更高且具有多样性[6]。有学者研究了DHPN对碘缺乏、碘过量继发甲状腺癌的影响；0.9%氯化钠溶液对照组碘缺乏或碘过量均无甲状腺癌发生，但DHPN实验组，碘缺乏、碘过量均增加甲状腺滤泡状肿瘤发生，且碘缺乏效应更显著[7]。另有研究者分别予高碘饮食（大于正常10倍）、碘正常水平饮食、低碘饮食（正常水平1/10）喂养大鼠110周，然后予4 Gy放射线辐射实验鼠；碘缺乏、碘过量均增加甲状腺细胞增殖率，并继发甲状腺腺瘤，但均无甲状腺癌发生。联合辐射，碘缺乏、碘过量均使50%～80%的实验鼠发生甲状腺癌（PTC和FTC），但碘足量组没有发生甲状腺癌[8]。这些数据提示长期的碘缺乏、碘过量不足以诱导甲状腺恶变，但在放射线刺激下均能继发甲状腺恶变。

然而，大多数动物实验中的碘缺乏和碘过量水平与人类饮食中的碘水平差异甚大，而且其滤泡状肿瘤的形态和生物学行为和人类甲状腺癌均存在差异，故动物实验中的甲状腺癌和人体甲状腺病变的相关性不确切。

2 人群碘营养和甲状腺癌的关系研究

2.1 碘营养与分化型甲状腺癌 分化型甲状腺癌包括PTC、FTC和罕见的嗜酸性细胞甲状腺癌，占所有甲状腺癌的95%[9]。下面就部分国家碘摄入量的改变与分化型甲状腺癌的发生率改变之间的可能关系作一综述。

2.1.1 中国 国内一些研究认为1996年的国家碘盐政策与随后的PTC发病率上升有关[10-11]。1997—2002年，国家尿碘浓度（urinary iodine concentration，UIC）较前下降然后趋于稳定，而国家甲状腺癌发病率却稳步上升。上海女性甲状腺癌发病增长率由1983年的4.9%上升至2003年的19.9%[10]。国内学者分别在高度碘过量地区（UIC 635μg/L）、轻度碘过量地区（UIC 350μg/L）和碘缺乏临界地区（UIC 97μg/L）开展的5年随访研究没有发现单个或多个甲状腺结节的累计发生率存在显著差异，但在高度碘过量地区发现13例新增甲状腺癌病例[12]。而我国沿海地区的一项研究表明碘营养状态和甲状腺癌并无关联[13]。过去的几十年里，甲状腺癌的一些其他危险因素也在发生改变，包括日益加重的环境污染、日益肥胖等。而且，同时期迅猛增加的健康体检也导致甲状腺癌的诊断强度增加，这种变化可以解释大部分中国地区日益增长的甲状腺癌发病情况。

2.1.2 美国 根据国家健康和营养检查调查提供的数据[14-15]，20世纪70年代早期美国存在碘过量摄入（UIC中位数 320μg/L），1988—1994年 UIC 约 145μg/L，2000—2010年女性 UIC约 142μg/L，男性 UIC约176μg/L，属足量稳定的碘水平。与此同期，甲状腺癌发病率以每年6.6%的比例增长，1972—2013年，年发病率增长超过500%[16]。随着国家碘营养从碘过量水平过渡至碘足量稳定水平，美国分化型甲状腺癌的发病率却呈稳定增长态势。

2.1.3 北欧 在碘盐政策实施前丹麦东部处于轻度缺碘状态（UIC 61μg/L），西部处于中度缺碘状态（UIC 45μg/L），甲状腺癌发病率并不存在地区差异。碘盐政策的实施并没有使西部地区PTC发病率比东部地区明显增加，这意味着碘营养状态的改变并不是甲状腺癌的一个主要危险因素[17]。一项关于1944—1964年冰岛和苏格兰北部（碘足量地区）手术标本比较研究表明[18]，冰岛 PTC：FTC的比率是 6.5，而苏格兰是 3.6，冰岛35岁以上成人PTC发病率是苏格兰的5倍。有学者认为高碘摄入导致了冰岛的高甲状腺癌发病率，但也有学者认为高发病率是由于岛国的火山自然条件引起的。火山地区自然辐射水平高，而辐射被认为是甲状腺癌的危险因素，尤其是辐射发生在幼年时期。

2.1.4 中欧 瑞士自1923年开始施行碘盐政策，一项研究通过比较1925—1941年、1962—1973年间超过9万例手术标本后发现甲状腺癌亚型发生巨大转变[19]。在前者，FTC占40%，ATC占38%，PTC仅占8%；而后者，PTC占33%，FTC占30%，ATC占24%。瑞士1994—2007年处于稳定足量碘营养状态，但甲状腺癌发病率仍呈稳定上升趋势[20]，学者认为这一现象主要与扫描和诊断活动的增加相关。德国2003—2008年处于碘足量水平，而男性甲状腺癌发病率由2.7/10万上升至3.4/10万，女性由6.5/10万上升至8.9/10万，且主要是PTC，德国南部发病率更高，学者认为这与德国南部历史上是缺碘和地方性甲状腺肿好发区域有关[21]。

2.1.5 南欧 碘盐政策自1985年引入西班牙西北部，Rego-Iraeta等[22]研究1978—2001年间甲状腺癌发病情况。碘盐政策前后PTC：FTC由2.3上升至11.5，而且女性甲状腺癌发病率由1978—1985年的1.56/10万上升至1994—2001年的8.23/10万，且大多数新增病例是微小PTC。

2.1.6 澳大利亚 澳大利亚经历过施行和废除补碘政策，导致碘缺乏反弹，2004年澳洲东部UIC为74～89μg/L，属轻度碘缺乏。在此期间甲状腺癌发病率却在稳步上升，女性每年上升率为6.7%，男性是4.4%，以PTC发病率上升为主[23]。

2.1.7 阿根廷 碘盐政策1963年引入阿根廷，阿根廷北部一项研究表明[19]，甲状腺癌发病率由1960年的1.6/10万骤升至2001年的3.6/10万，PTC：FTC由1.7上升至3.9。

2.2 碘营养与ATC 有文献报道奥地利提洛尔地区ATC的变化[24]。施行碘盐政策后，该地区由20世纪60年代的中度碘缺乏水平过渡至90年代的碘足量水平，1952—1995年总甲状腺癌发病率并无变化，但ATC百分比由1952—1976年的28.6%降至1986—1995年的4.9%[24]。斯洛文尼亚1998年施行碘盐政策后人群碘营养状态由轻度碘缺乏过渡至碘足量水平，而1998年前后ATC年发病率分别是3.25/100万和1.9/100万[25]。德国南部碘营养状态由1986年的中度碘缺乏变化到1997年的轻度碘缺乏，而ATC比例由11.3%下降到7.3%[26]。阿根廷北部由严重碘缺乏转变到碘足量水平期间，ATC比例由碘盐政策前的15.2%下降至碘盐政策后的2.6%，年发病率由1.4/10万降至0.1/10万[27]。随着碘缺乏纠正后ATC发病率下降，甲状腺癌病死率亦显著下降。

然而其他一些欧洲国家在ATC发病率下降的同时，碘摄入量并无改变。苏格兰碘盐政策没有变，但ATC发病率也在下降[28]。荷兰在过去的几十年内，碘营养处于稳定足量水平，但1989～2003年ATC的发病率以每年7.1%的水平下降[29]。有学者认为重度碘缺乏地区ATC所占比例偏高是因为结节性甲状腺肿流行地区个体甲状腺结节或肿大不被重视，以致在此期间一开始分化良好的甲状腺癌向未分化癌转变[30]。

2.3 碘营养与甲状腺癌病死率 大多数国家在过去的几十年里甲状腺癌发病率不断上升，但其病死率却在稳步下降[31]，其主要原因包括甲状腺癌的早期诊断、早期手术和131I在早期肿瘤中的运用等。甲状腺肿或甲状腺结节是甲状腺癌的高危因素，许多国家的碘缺乏的显著改善，也可能是甲状腺癌病死率下降的原因之一[32]。如果碘营养失衡是甲状腺癌的发病机制之一，那么碘营养也可能与甲状腺癌病死率相关。La Vecchia等[31]研究发现，女性随着碘摄入量的增加，甲状腺癌病死率反而下降，认为碘营养和甲状腺癌病死率存在间接关联。

3 小结

甲状腺癌发病率逐步上升，当前世界范围的PTC发病率增加的更合理解释是改进的甲状腺癌诊断方法更广范围的运用，但也可能存在真正的增长。很多国家碘摄入量也存在变迁。而碘营养失衡在甲状腺癌发生、发展中的所扮演角色仍不明确。甲状腺癌发生、发展受多因素、多阶段、多步骤、多基因的影响，单一评价高碘对甲状腺癌发生、发展的影响略显牵强，普遍食盐碘化政策后甲状腺癌发病率的增加和组织类型的改变引起学界广泛关注。两者关系仍需充分的基础研究和大样本的流行病学调查进一步证实。