迷走神经刺激术治疗难治性抑郁症脑影像研究进展☆

李小娇 方继良○☆

抑郁症是一种常见精神疾病。据统计，临床上只有不足40%的患者在首次接受抗抑郁药治疗后可缓解[1]，约35%的患者对治疗缺乏反应，成为难治性抑郁症（treatmentresistant depression，TRD）[2]。 在 TRD常用的几种非药物治疗中，电休克疗法的效果较好，但复发率高、可能引起认知功能损伤；深部脑刺激因需手术而应用受限；重复经颅磁刺激术无创但复发率高。相比之下，迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）治疗 TRD 有效且安全，但其治疗机制不明。正电子发射断层扫描 （positron emission tomography，PET）、 单光子发射计算机断层扫描 （singlephoton emission computed tomography，SPECT）、 磁 共 振（magnetic resonance imaging，MRI）等影像技术是探讨抗抑郁治疗脑机制的有效工具。本文对近年来VNS治疗抑郁症的影像学研究做一综述。

1 VNS治疗方法及中枢通路

美国FDA于2005年批准VNS用于辅助治疗TRD。不久，欧洲和巴西等国家也明确VNS可作为治疗TRD的辅助疗法。当前VNS分为需手术植入的迷走神经刺激术（invasive vagus nerve stimulation，iVNS）和无创经耳甲表皮迷走神经刺激术（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）。iVNS需在左侧颈部安置刺激器，通过刺激迷走神经干起作用。最近的研究报道331例TRD患者接受iVNS辅助治疗50周后抑郁症状显著改善[3]。taVNS通过电极刺激耳甲部皮肤产生治疗效应。研究证明taVNS对失眠、抑郁症有效[4]。RONG等[5]对比91例抑郁症患者和59名健康对照，发现12周taVNS治疗可改善抑郁症状。不少临床研究已肯定iVNS的中长期疗效，但由于iVNS需手术、费用高昂，临床应用受限[6-7]。taVNS操作简便、价廉、安全，具有更好的推广前景[5]。但目前VNS抗抑郁机制尚不明确[8]。

迷走神经由20%的传出和80%的传入纤维组成。感觉传入纤维终止于孤束核（nucleus of tract solitary，NTS）和迷走神经背核，再通过一级或多级投射到中缝背核、蓝斑核（locus coeruleus，LC）、杏仁核、下丘脑、丘脑和眶额叶等脑区[9]。基于抑郁症发病生物学机制重要假说：下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴功能紊乱、单胺类神经递质分泌减少、神经发生降低、氧化应激、炎症因子水平失调、神经营养因子失衡等，目前认为抗抑郁药通过增强LC和中缝背核单胺能神经递质的传递，作用于去甲肾上腺素（norepinephrine，NE） 和/或 5-羟色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）能系统而起作用[10]。动物实验发现，VNS能够同时增强5-HT和NE能神经元活性，增加海马、内侧前额叶NE浓度，提高海马体神经可塑性，纠正皮质—边缘网络的功能紊乱[8]。

2 抑郁症神经影像学研究进展

大量影像学研究显示，抑郁症的发生与脑网络结构与功能改变有关。MAYBERG等[11]最先提出抑郁症边缘叶—皮层环路假说，该环路涉及前额叶、岛叶、丘脑、基底节区、杏仁核、海马、扣带回。随后SHELINE等[12]进一步提出了抑郁症的边缘系统—皮质—纹状体—苍白球—丘脑环路假说。进而，发表在Lancet的综述总结既往影像学研究，认为抑郁症存在情感认知环路、奖惩环路的功能异常[13]。结构影像学研究表明，TRD患者双侧海马和海马旁回灰质体积减小，长期抑郁可导致海马与前额叶体积缩小[14]。静息态功能连接（functional connectivity，FC）的研究发现，TRD患者与非TRD患者前额叶—边缘区—丘脑FC均显著降低，非TRD患者FC降低主要累及前扣带皮层和海马、杏仁核和双侧岛叶，而TRD患者主要为前额叶与双侧丘脑[15]。目前药物治疗机制的研究表明，药物通过调节内侧前额叶与边缘系统而起效[16]。但对VNS抗抑郁机制的了解较少。

2.1 iVNS治疗抑郁症的脑影像学研究

早期研究提示，VNS能改变抑郁症患者的局部大脑供血。例如，ZBOEL等[17]运用SPECT发现，iVNS刺激可引起TRD患者杏仁核、左海马、左前下扣带回、双侧前腹侧扣带束、右丘脑、脑干血流减少，仅额中回血流增强。CONWAY等[18]采用PET观察iVNS与药物联合治疗TRD患者的大脑代谢改变发现，3个月后治疗有效的9例中，右侧扣带回头部及背外侧前额叶代谢减低；12个月后其脑干左腹侧被盖区代谢减低，推测脑干多巴胺源核团激活可能与抗抑郁疗效相关。以上这些脑区与抑郁症相关异常脑区存在重叠，也是迷走神经的投射区域。其中对前扣带回的调节与药物治疗机制相似[19]的现象提示，iVNS通过减少前扣带回血流发挥治疗作用。另外iVNS引起广泛的脑干、边缘系统等区域代谢降低可能也与抗抑郁作用相关。但研究样本量较小，患者同时接受药物治疗，其结果尚需验证。

MRI技术是目前最常用的脑成像技术，其中血氧水平依赖脑功能磁共振成像技术 （blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）的时间与空间分辨率均优于PET、SPECT，已较广泛地应用于探索VNS的治疗机制。PERINI等[20]运用MRI研究发现，TRD患者接受iVNS治疗产生疗效后，海马灰质体积增加，其认为海马可塑性可能是iVNS疗效相关的标志物。MÜLLER等[21]发现iVNS引起的抑郁症患者脑功能变化取决于刺激频率与数量，执行功能改善的患者前额叶、额极、下丘脑及左侧苍白球BOLD信号增强，而丘脑无显著变化。另有研究发现，高频与低频iVNS刺激是作用于海马、前额叶皮质、伏隔核[22]。这些脑区与上述PET、SPECT研究结果基本重叠，因此可能是iVNS抗抑郁的关键脑区。

综上，iVNS的抗抑郁机制可能是：① 降低抑郁症患者脑血流代谢，主要为扣带回、杏仁核、海马等中枢—边缘叶情绪调节系统，以及执行控制脑区—背外侧前额叶；②iVNS的疗效可能与增加海马体积有关。

然而，目前关于iVNS治疗抑郁症的临床及影像学研究数量有限，缺乏多中心、大样本、前瞻性双盲随机对照试验，加之患者个体差异大等因素，iVNS抗抑郁脑机制尚不明确。因此，将来一方面应开展多中心、严格设计的抑郁症iVNS临床试验；另一方面，要充分发挥先进影像学技术的优势，如将高时间分辨率的脑电图 （electroencephalograph，EEG）和高空间分辨率的fMRI相结合的EEG-fMRI同步采集技术，分子成像PET和MRI相结合的PET-MRI同步扫描技术，更全面而准确地探讨iVNS的治疗机制。

2.2 taVNS脑中枢效应的影像学研究 现代解剖学认为，外耳耳甲艇为中心的迷走神经耳支 （auricular branch of vagusnerve,ABVN）是迷走神经在体表的唯一分支[23]。taVNS是以ABVN为治疗靶点的非侵入性疗法。研究提示，taVNS刺激 ABVN激活 NTS、LC[24]，NTS发出的多突触纤维投射到延髓中部网状结构、臂旁核、LC、杏仁核、下丘脑、额眶回、前扣带回头部等与抑郁症密切相关的结构，关注这些脑区有望阐明taVNS的抗抑郁机制。

相关研究首先在健康人中探讨taVNS的治疗机制。最早 KRAUS等[25]采用 fMRI观察 8名健康被试发现，taVNS刺激可导致边缘叶及颞区信号减低，包括杏仁核、旁海马、楔叶、颞中回、扣带回、中央后叶、额上回及左海马，岛叶、中央前回、丘脑信号增强。边缘叶是抗抑郁药作用机制的关键脑区，iVNS治疗产生疗效时边缘叶相关脑区代谢亦降低，因此推测taVNS刺激诱导的边缘叶变化与iVNS、抗抑郁药作用机制类似，但该研究只检测了即时效应。随后KRAUS等[26]报道了左外耳道前壁后壁对照，前壁taVNS刺激产生了LC及NTS的负激活效应。FRANGOS等[24]收集12名健康被试发现，taVNS在经典迷走神经投射通路如同侧NTS、双侧三叉神经脊束核、背侧α大核、LC、对侧臂旁核、杏仁核、伏核、双侧中央旁回小叶产生了明显激活；负激活局限于双侧海马及下丘脑。以上的结论再次强调了迷走神经投射脑区LC及NTS在taVNS治疗中的重要性。YAKUNINA等[27]研究刺激耳部不同迷走神经分布区产生的效应，发现耳甲艇部刺激效应最强最广，可引起脑干NTS、LC的激活，及杏仁核、海马、前后扣带回的负激活。方继良等[28]发现taVNS可激发正常人左侧NTS及边缘叶脑区（扣带回、海马等）广泛而较强的负激活，体感区及岛叶少量激活。综上发现taVNS激发正常人的关键脑区位于边缘叶与迷走神经投射通路。

因taVNS仪器尚在研发，探讨taVNS抗抑郁机制的研究尚少，但已有的初步研究提示taVNS治疗可调节默认网络（default mode network，DMN）、杏仁核等区域的 FC。 例如，FANG等[29]报道17例抑郁症患者接受4周的taVNS治疗后，DMN与前岛叶、海马旁回的FC减低，DMN与前额叶、前扣带回膝部、眶额叶之间的FC增强，且FC增强与抑郁症状改善存在显著正相关。随后，LIU等[30]研究抑郁症患者杏仁核的静息态FC，发现taVNS患者右侧杏仁核和左侧前额叶之间的FC增加，该变化与抑郁症状改善呈负相关。FANG等[31]进一步发现taVNS组在第一次刺激时，抑郁症患者的左前岛叶激活与4周治疗末汉密尔顿抑郁量表评分呈显著负相关，即前岛叶激活越强，疗效越好。最近TU等[32]又发现在首次连续6 min的 taVNS刺激下，下丘脑—前扣带回喙部连接越低，4周后的taVNS疗效越好。FANG等[31]总结岛叶、扣带回这些脑区的变化可作为早期预测taVNS疗效的影像学标记。因此以上发现可作为临床抑郁症患者是否选择taVNS治疗的条件。

综上，研究初步提示taVNS可能通过NTS-边缘叶网络调制杏仁核、岛叶、额叶等与抑郁症关系密切的脑区而发挥抗抑郁效应。

3 小结与展望

总之，目前VNS治疗抑郁症的影像学研究提示，iVNS能调节TRD患者扣带回、杏仁核、海马、背外侧前额叶的血流代谢，而taVNS调节抑郁症患者的DMN、杏仁核、岛叶、下丘脑、前扣带回等与情绪管理、抑郁症发生密切相关的脑区，与既往研究发现的抗抑郁药治疗靶点明显重叠。

但目前研究仍存在以下局限：①研究数量少，样本量较小；②成像技术或方法单一；③多数研究只关注局部脑区，如扣带回、杏仁核，只有少数探讨全脑网络的变化；④缺乏将taVNS应用于TRD的研究。将来的研究可采用多模态影像技术，如磁共振波谱成像检测γ-氨基丁酸、谷氨酸等神经递质，EEG-fMRI、PET-MRI探测脑电、脑功能及代谢等，明确taVNS治疗抑郁症的特征性脑网络，探寻能早期预测taVNS疗效的影像学标记。

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