经颅直流电刺激在阿尔兹海默病中的应用进展

雷幸幸 杜晓霞,2,3※ 宋鲁平,2,3※

【Abstract】 Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease.The drugs currently used to treat AD have limited effects.Transcranial direct current stimulation (tDCS) is one of the non-invasive neuromodulation techniques.It regulates the transmembrane potential of neurons through the release of a weak current (1～2mA) in the scalp,resulting in depolarization and hyperpolarization in order to change the excitability of the cerebral cortex,tDCS has been widely used by clinicians and neuroscientists to treat mental and neurological diseases.Studies have found that tDCS can improve AD cognitive function and behavioral and psychological symptoms through a variety of ways,such as regulating neural plasticity,brain network,and regulating neurotransmitters and nutritional factors.tDCS is safe,portable,economical,easy to operate,and has the potential for home treatment.tDCS is a very promising adjunctive therapy for AD.In order to better understand and popularize this therapeutic method,this article briefly reviews the mechanism of tDCS and its research progress in AD.

【Keywords】 Alzheimer’s disease, transcranial direct current stimulation, cognitive function, behavioral and psychological symptoms

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)，又称老年痴呆症，是一种神经变性疾病。随着人口老龄化的加速，AD严重威胁着老年人的健康和生活质量。在我国，60岁以上人群中AD患病率约为1.6%[1]，全世界有0.468亿AD患者，预计2030将增加到0.747亿人[2,3]。然而，目前临床上用于治疗AD的药物不能阻止疾病的进程，其作用随着时间而降低，而且费用昂贵并具有一定的局限性和不良反应[4]。因此，寻找安全有效低成本的替代或辅助治疗方法越来越受到医学界关注。

经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是非侵入性神经调控技术之一，相比于经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)其安全性更好，便携经济，容易操作，具有居家治疗的潜力。tDCS通过在头皮释放微弱的电流(1～2mA)调节神经细胞跨膜电位，导致去极化和超极化，从而改变大脑皮质的兴奋性[5]，因此tDCS已被临床医师和神经科学家用于治疗精神和神经疾病。近十年来发现tDCS可有助于AD的治疗[6]，刺激部位包括左侧背外侧前额叶皮质(left dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)、颞叶以及多个区域的组合。为了更好地了解和推广这项治疗方法,本文就tDCS的作用原理及在AD方面的研究进展进行简要综述。

1.tDCS的特点、作用原理

1.1 tDCS的特点 tDCS是一种在头皮特定位点施加微弱电流调节大脑皮质兴奋性的非侵入性神经调控技术。tDCS具有兴奋性刺激、抑制性刺激和伪刺激3种刺激模式，通常认为阳极刺激能增强刺激部位神经元的兴奋性，而阴极刺激相反，伪刺激作为一种对照刺激排除安慰剂效应，其基本刺激指标包括电极大小、刺激强度、刺激时长、电极组合。tDCS利用放置在头皮的两个电极板将微弱的直流电导入颅内，电极用盐水或者自来水浸透的明胶海绵包裹并固定在被试者的头皮部位，其中一个电极必须放置在刺激目标脑区对应的头皮部位，另外一个电极可以放置在头部(如眶上部)，也可以放置在颈部(如三角肌位置)。直流电的方向从阳极到达阴极，那么在tDCS刺激过程中，靠近阳极部位的脑区神经细胞出现去极化激活目标脑区，而靠近阴极部位的脑区出现超极化抑制目标脑区，分别在不同部位增加或降低目标脑区的兴奋性[7]。

1.2 tDCS的作用原理 tDCS能调节神经元活性及脑震荡活性、神经递质传递、脑血流量，具有突触和非突触后作用并能改变脑功能连接模式[8]。tDCS的作用原理包括即刻作用和后续效应

1.2.1 tDCS的即刻作用：在神经元水平，tDCS的即刻作用机制是通过暂时影响膜极性间接改变神经元兴奋性：阳极刺激引起神经元去极化(增加钠离子和钙离子通道活性)，而阴极刺激引起神经元超极化(钠和钙离子通道活性降低)。该观点得到以下观察结果的支持：在刺激之前阻断钠通道(使用卡马西平)和钙通道(使用氟桂利嗪)降低阳极tDCS的兴奋作用，但不影响阴极刺激的作用[9，10]。

1.2.2 tDCS的后续效应：tDCS后续效应持续时间与刺激持续时间和电流大小有关[11]，有研究证实13分钟的tDCS的后续效应能持续90分钟[12]。虽然tDCS的即刻作用似乎依赖于膜电位的瞬时变化，但后续效应是由于突触微环境的改变，如突触强度持续变化较长的结果[13]。

tDCS导致类似LTP和LTD作用，其持续时间取决于刺激的持续时间和强度、大脑皮层中兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gamma amino butyricacid，GABA)的调节而延长的作用取决于NMDA受体活性，其中阳极刺激减弱GABA的抑制作用，增强NMDA受体依赖性引起的兴奋效应；阴极刺激减少兴奋性谷氨酸能神经元，增强抑制作用[14]。LTP和LTD选择性地修饰行使功能的突触，使突触连接增强或减弱，因而能贮存大量信息，被认为是学习和记忆的神经基础。为了检测tDCS与皮层神经递质浓度变化之间的关系，Stagg及其同事[15]分别3次给11名健康成年人的左侧初级运动皮层施加1mA的阳极，阴极和假刺激，间隔至少7天，并使用磁共振波谱(MRS)检查效果。这些MRS结果显示阳极刺激导致GABA浓度的显著降低。相比之下，阴极刺激导致谷氨酸水平的显著降低以及GABA浓度的相关降低。后一个发现可能最初与预期不符；然而，GABA由谷氨酸合成，因此阴极tDCS使谷氨酸减少会导致GABA的相应降低。总之，阳极tDCS的后效应是其至少部分通过减少GABA来实现，而阴极刺激的后效应与谷氨酸能神经传递的减少有关。其他研究人员已经表明，除了谷氨酸和GABA本身，NMDA受体在tDCS诱导的后效应的发展中也发挥重要作用。例如，Nitsche和他的同事[9，10]证明谷氨酸拮抗剂右美沙芬(DMO)的给药阻断了NMDA谷氨酸受体，消除了阳极和阴极刺激的后效应。

另外，研究发现tDCS涉及调节神经递质多巴胺、乙酰胆碱和血清素[13]。乙酰胆碱对潜在的tDCS诱导的神经元兴奋性改变具有不利影响，在一项研究中，通过施用乙酰胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀增加乙酰胆碱水平，消除了阳极tDCS的后效应并降低了阴极tDCS的后效应[16]。相比之下，通过使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂西酞普兰增加5-羟色胺水平均增强和延长阳极tDCS的兴奋性后效应并逆转阴极tDCS产生的抑制作用[17]。相反，通过其前体L-DOPA增加多巴胺可将阳极tDCS诱导的兴奋性转化为抑制，并延长阴极tDCS诱导的兴奋性降低数日[18]。因此，血清素似乎促进兴奋性刺激，而多巴胺促进抑制性刺激。然而，神经递质水平对tDCS效应的影响是复杂的，并且它们似乎不遵循简单的线性关系。例如，在一项研究多巴胺对阴极后效应影响的研究中，Monte-Silva及其同事[19]发现，只有中等剂量(0.5mg)的罗匹尼罗(一种D2多巴胺受体激动剂)增加了阴极效应后的抑制作用tDCS，低(高达0.25mg)和高剂量(1.0mg)无明显改变。需要进一步的调查来阐明神经递质和神经调节因子在诱导和维持tDCS行为效应之间的复杂相互作用。

2.tDCS在AD基础和临床方面的研究现状

2.1 tDCS对AD认知功能的作用 AD患者早期主要表现为记忆障碍，尤其是情景记忆。MRI检查显示大脑萎缩，其中内侧颞叶及内嗅皮质萎缩最严重，是AD最早、最敏感的指征[20]。由于颞叶与情景记忆密切相关且对记忆的巩固起重要作用，DLPFC对记忆编码、工作记忆及执行控制功能起重要作用[21]。因此tDCS刺激区域多选择颞叶和DLPFC。

AD的神经生物学机制主要是Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化引起的突触调节异常，而tDCS能促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因的表达，因而可能缓解Aβ沉积引起的BDNF含量下降[22]。另外，AD的发病机制可能与多个脑网络损害有关[23]。一项针对健康人群和轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)人群的阳极tDCS(初级运动皮层,M1)研究[24]中，通过62导脑电图通道记录刺激10分钟后脑电变化，在假刺激期间，MCI患者产生的正确语义词检索反应比匹配的健康对照组少，这与双侧前额叶区域的活动过度有关。阳极tDCS显着降低了与任务相关的前额叶活动过度，并导致静息状态fMRI期间异常网状结构的“正常化”，改善MCI的认知功能。该结论得到了2015年另一项研究的支持，Meinzer等[25]进行MCI人群的阳极tDCS(左腹侧额下回,1mA,20分钟)研究，fMRI显示脑功能连接趋向“正常化”，患者的认知功能得到改善。综上所述，tDCS可通过调节脑网络等机制改善认知功能障碍。

2.1.1 tDCS对AD认知功能影响的基础研究：AD大鼠中神经轴突萎缩，神经营养因子缺乏，导致突触可塑性受抑制。在动物研究方面，Yu等[26]使用阳极tDCS 100μA和200μA电刺激时作用于AD大鼠，水迷宫实验显示大鼠运动具有更短的潜伏期及更多的交叉路径，体内NMDA受体表达增强以及神经营养因子BDNF增多。研究表明tDCS可以使AD大鼠中NMDA受体以及BDNF增多，提高AD大鼠的空间学习和记忆功能，其主要的作用机制与调节突触可塑性有关。

2.1.2 tDCS对AD认知功能影响的临床研究：阳极tDCS(DLPFC,1.5mA,15分钟,0.043mA/cm2)能提高健康老龄人群和遗忘型轻度认知损害老龄患者的现存情景记忆和减缓记忆下降[27]。Ferrucci等[28]报道，阳极tDCS(双侧颞顶叶，1.5mA,15分钟,0.06mA/cm2)改善AD患者的词语再认记忆能力，但对视觉注意力的改善没有效果。Boggio等[29]报道阳极tDCS(左侧颞叶/前额叶背外侧，2mA,30分钟,0.06mA/cm2)显著增强了AD患者视觉再认记忆能力，而且颞叶刺激后的效果强于前额叶。2012年Boggio和Ferrucci[30]的针对tDCS的长期疗效研究发现5天的重复阳极tDCS(双侧颞叶,2mA,30分钟,0.06mA/cm2)能提高视觉再认记忆能力，并且治疗效应持续至少4周。进一步证实了Boggio[29]之前的研究结论，即阳极tDCS能提高视觉再认记忆能力。Khedr等人[31]对34名AD患者进行了双盲假刺激实验(DLPFC,25分钟,10次)，结果显示阳极和阴极刺激均显示认知功能改善和P300潜伏期缩短的变化。以上研究显示，tDCS可改善AD患者记忆认知功能，并且具有长时效应。然而，其他研究显示tDCS未显著改善认知功能[32～34]。这些临床研究样本量小，受试者的特征、刺激的条件和结局指标都不一致。因此，需要更多研究来进一步明确tDCS对AD认知功能的影响。

2.2 tDCS联合认知训练在AD认知康复中的应用 AD患者晚期仍相对保留部分认知功能并具有一定程度的功能可塑性[35]，因此可通过认知训练来维持甚至增强患者的残留功能，但认知训练的作用有限[36]，且需要几周或者几个月才可能浮现[37]。tDCS可以增强突触可塑性，改善AD认知功能，将两者结合，可增强认知训练疗效，是临床上治疗AD的新趋势。

主观记忆主诉(Subjective memory complaints，SMC)指记忆力下降的自我报告，客观记忆表现在正常范围内，是AD的独立风险因素。一项针对老年SMC患者研究发现(左外侧前额叶皮层，1.5mA，0.043mA/cm2)，在上下文提醒训练后实施阳极tDCS可改善口头情节记忆，并且效应持续长达30天[38]。研究[39]报道阳极tDCS(额叶，2mA，20分钟)结合认知训练与只行认知训练相比，能更有效地改善MCI患者脑功能连接及学习记忆功能。Cotelli等[32]阳极tDCS(DLPFC，2mA，25分钟，0.08mA/cm2，10次/2周)和个性化计算机认知训练相结合，但并未增强面孔-名字联想记忆训练的效果，即tDCS对记忆训练并无辅助作用。一个轻度AD患者(60岁，男性)个案研究[40]发现阳极tDCS(DLPFC，2mA，20分钟/天，0.06mA/cm2，10次/2周)联合认知训练与单纯进行认知训练相比，认知训练成绩未有明显改善但认知下降速度减慢，并且使患者的总体认知训练功能维持近3个月。这与Martin等[41]的研究结论相似，tDCS有增强认知训练的长期效果。以上研究表明，在认知训练时予以tDCS效果更佳。

2.3 tDCS对AD精神行为症状的作用 淡漠是AD患者最常见的神经精神症状，与随意运动产生有关的前额神经回路的变化相关，随着病情进展，70%及以上的AD患者会出现淡漠，但目前没有有效治疗方法[42]。淡漠不仅会加重AD患者的认知功能损害和日常生活能力，而且会加重照料者和托管机构的负担[43]。tDCS可能减轻神经精神疾病的症状，促进患者的康复[44]。一项随机双盲对照试验研究显示[42]，将阳极tDCS(2mA，20分钟/天，0.06mA/cm2，6次/2周)干预40名中度AD患者的DLPFC区，在基线、1周、2周及干预结束1周后进行评估，神经精神症状量表(neuropsychiatric inventory,NPI)、抑郁症状评分均无改善，显示阳极tDCS对淡漠无效。除淡漠外，AD还会出现抑郁、幻听、激越和妄想等精神行为症状，其中抑郁发病率为36.7%～47.8%[45]。一项随机对照研究表明阳极tDCS联合舍曲林相对于单用舍曲林，抑郁显著改善[46]。荟萃分析认为，tDCS的效应大小与重复经颅磁刺激和初级保健中抗抑郁药物治疗的疗效相当[47]。有研究[48]表明重复经颅磁刺激对AD其他精神行为症状的改善作用，tDCS和重复经颅磁刺激同样作为非侵入性脑刺激，tDCS是否能改善AD其他的精神行为症状，未来还需要更多研究。

3.tDCS的安全性及不良反应

tDCS被认为是安全的，有研究应用MRI观察安全模式下tDCS刺激后30分钟和1小时大脑的变化，发现大脑并没有出现脑组织、血脑屏障破坏及脑组织结构改变等现象[49]。与TMS不同，由于tDCS不会诱发动作电位，因此不会诱发与TMS相关的肌肉抽搐，而且不会增加癫痫发作风险[50]。tDCS的安全性主要与电流密度相关，如电流强度的比值和电极的大小，如果tDCS通过与皮肤接触产生电化学物质，可能会出现皮肤刺激现象。通过将海绵电极浸泡在15～140mM盐水溶液中可减少副作用[53]。尽管被试偶尔会报告副作用，如局部刺痛、瘙痒、灼痛、疼痛和头痛，但通常耐受性良好，副作用通常是轻微的，并在30秒至1分钟的刺激内消失[51，52]。此外，研究未发现接受真假刺激的参与者在收缩压和舒张压，心率及情绪等生理指标上的差异，进一步表明tDCS的舒适性和安全性[51,54]。因此患者无法辨别真假刺激，可去除安慰剂效应。总而言之，这些因素使得tDCS成为一种理想的方法，而且可结合认知训练来增强治疗效果。最后，tDCS设备相对便宜并且便于携带，因此理论上AD患者可以自己的家中等多种情况下使用tDCS。

4.展望

以上综述从tDCS作用原理、tDCS治疗AD现状及临床应用的安全性方面，初步显示了tDCS应用于AD患者的前景。tDCS技术可改善AD认知功能和精神行为症状，tDCS作为重要的神经调控手段，具有安全性高、操作简单等优势,低价及易携带等特点使得其在治疗上更具有竞争力。但目前对tDCS的临床研究的样本量较小且较局限，需要结合fMRI等影像学技术进一步明确tDCS的治疗的机制，寻找精准的特异性刺激靶点，并在研究中尝试探索多个脑区联合刺激的模式；针对患者具体功能障碍，选择个性化刺激模式；目前治疗AD的康复方法还有高压氧、电针、经颅磁刺激、深部脑刺激等，如何进行有机结合确定最佳治疗方案，仍是未来的研究方向；评估指标的不统一，客观评估指标的缺乏，如能结合经颅磁刺激、脑电图、功能性磁共振成像或单光子发射计算机断层成像术和正电子发射断层成像术等，有助于进一步评估tDCS的效果和作用机制。未来尚需更多研究来探索tDCS干预AD患者的有效刺激模式。

参 考文献

1 Dong MJ,Peng B,Lin XT,et al.The prevalence of dementia in the People’s Republic of China: a systematic analysis of 1980-2004 studies[J].Age Ageing,2007,36(6): 619-624.DOI:10.1093/ageing/afm128.

2 Russo P,Kisialiou A,Lamonaca P,et al.New Drugs from Marine Organisms in Alzheimer’s Disease[J].Mar Drugs,2015,14(1): 5.DOI:10.3390/md14010005.

3 Godyń J,Jończyk J,Panek D,et al.Therapeutic strategies for Alzheimer’s disease in clinical trials[J].Pharmacol Rep,2016,68(1): 127-138.DOI:10.1016/j.pharep.2015.07.006.

4 Scheltens P,Blennow K,Breteler MM,et al.Alzheimer’s disease[J].Lancet,2016,388(10043): 505-517.DOI:10.1016/S0140-6736(15)01124-1.

5 Mahdavi S,Yavari F,Gharibzadeh S,et al.Modeling studies for designing transcranial direct current stimulation protocol in Alzheimer’s disease[J].Front Comput Neurosci,2014,8: 72.DOI:10.3389/fncom.2014.00072.

6 Lefaucheur JP,Antal A,Ayache SS,et al.Evidence-based guidelines on the therapeutic use of transcranial direct current stimulation (tDCS)[J].Clin Neurophysiol,2017,128(1): 56-92.DOI:10.1016/j.clinph.2016.10.087.

7 Brunoni AR,Ferrucci R,Fregni F,et al.Transcranial direct current stimulation for the treatment of major depressive disorder: a summary of preclinical,clinical and translational findings[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2012,39(1): 9-16.DOI:10.1016/j.pnpbp.2012.05.016.

8 Hansen N.Action mechanisms of transcranial direct current stimulation in Alzheimer’s disease and memory loss[J].Front Psychiatry,2012,3: 48.DOI:10.3389/fpsyt.2012.00048.

9 Nitsche MA,Fricke K,Henschke U,et al.Pharmacological modulation of cortical excitability shifts induced by transcranial direct current stimulation in humans[J].J Physiol (Lond),2003,553(Pt 1): 293-301.DOI:10.1113/jphysiol.2003.049916.

10 Nitsche MA,Liebetanz D,Lang N,et al.Safety criteria for transcranial direct current stimulation (tDCS) in humans[J].Clin Neurophysiol,2003,114(11): 2220-2222.DOI:10.1016/s1388-2457(03)00235-9.

11 Zhao H,Qiao L,Fan D,et al.Modulation of Brain Activity with Noninvasive Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS): Clinical Applications and Safety Concerns[J].Frontiers in Psychology,2017,8.DOI:10.3389/fpsyg.2017.00685.

12 Nitsche MA,Paulus W.Sustained excitability elevations induced by transcranial DC motor cortex stimulation in humans[J].Neurology,2001,57(10): 1899-1901.DOI:10.1212/wnl.57.10.1899.

13 Stagg CJ,Nitsche MA.Physiological basis of transcranial direct current stimulation[J].Neuroscientist,2011,17(1): 37-53.DOI:10.1177/1073858410386614.

14 Narita Z,Yokoi Y.Transcranial direct current stimulation for depression in Alzheimer’s disease: study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2017,18(1): 285.DOI:10.1186/s13063-017-2019-z.

15 Stagg CJ,Best JG,Stephenson MC,et al.Polarity-sensitive modulation of cortical neurotransmitters by transcranial stimulation[J].J Neurosci,2009,29(16): 5202-5206.DOI:10.1523/JNEUROSCI.4432-08.2009.

16 Kuo MF,Grosch J,Fregni F,et al.Focusing effect of acetylcholine on neuroplasticity in the human motor cortex[J].J Neurosci,2007,27(52): 14442-14447.DOI:10.1523/JNEUROSCI.4104-07.2007.

17 Nitsche MA,Kuo MF,Karrasch R,et al.Serotonin affects transcranial direct current-induced neuroplasticity in humans[J].Biol Psychiatry,2009,66(5): 503-508.DOI:10.1016/j.biopsych.2009.03.022.

18 Kuo MF,Paulus W,Nitsche MA.Boosting focally-induced brain plasticity by dopamine[J].Cereb Cortex,2008,18(3): 648-651.DOI:10.1093/cercor/bhm098.

19 Monte-Silva K,Kuo MF,Thirugnanasambandam N,et al.Dose-dependent inverted U-shaped effect of dopamine (D2-like) receptor activation on focal and nonfocal plasticity in humans[J].J Neurosci,2009,29(19): 6124-6131.DOI:10.1523/JNEUROSCI.0728-09.2009.

20 Jack CR Jr.Alliance for aging research AD biomarkers work group: structural MRI[J].Neurobiol Aging,2011,32(Suppl 1): S48-S57.DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2011.09.011.

21 Eichenbaum H.Prefrontal-hippocampal interactions in episodic memory[J].Nat Rev Neurosci,2017,18(9): 547-558.DOI:10.1038/nrn.2017.74.

22 Yuan H,Tabarak S,Yu J,et al.Transcranial direct current stimulation in patients with Alzheimer’s disease: Challenges and responses[J].Admet & Dmpk ,2015,3(3).DOI:10.5599/admet.3.3.199.

23 Agosta F,Pievani M,Geroldi C,et al.Resting state fMRI in Alzheimer’s disease: beyond the default mode network[J].Neurobiol Aging,2012,33(8): 1564-1578.DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2011.06.007.

24 Polanía R,Nitsche MA,Paulus W.Modulating functional connectivity patterns and topological functional organization of the human brain with transcranial direct current stimulation[J].Hum Brain Mapp,2011,32(8): 1236-1249.DOI:10.1002/hbm.21104.

25 Meinzer M,Lindenberg R,Phan MT,et al.Transcranial direct current stimulation in mild cognitive impairment: Behavioral effects and neural mechanisms[J].Alzheimers Dement,2015,11(9): 1032-1040.DOI:10.1016/j.jalz.2014.07.159.

26 Yu X,Li Y,Wen H,et al.Intensity-dependent effects of repetitive anodal transcranial direct current stimulation on learning and memory in a rat model of Alzheimer’s disease[J].Neurobiol Learn Mem,2015,123: 168-178.DOI:10.1016/j.nlm.2015.06.003.

27 Sandrini M,Brambilla M,Manenti R,et al.Noninvasive stimulation of prefrontal cortex strengthens existing episodic memories and reduces forgetting in the elderly[J].Front Aging Neurosci,2014,6: 289.DOI:10.3389/fnagi.2014.00289.

28 Ferrucci R,Mameli F,Guidi I,et al.Transcranial direct current stimulation improves recognition memory in Alzheimer disease[J].Neurology,2008,71(7): 493-498.DOI:10.1212/01.wnl.0000317060.43722.a3.

29 Boggio PS,Khoury LP,Martins DC,et al.Temporal cortex direct current stimulation enhances performance on a visual recognition memory task in Alzheimer disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(4): 444-447.DOI:10.1136/jnnp.2007.141853.

30 Boggio PS,Ferrucci R,Mameli F,et al.Prolonged visual memory enhancement after direct current stimulation in Alzheimer’s disease[J].Brain Stimul,2012,5(3): 223-230.DOI:10.1016/j.brs.2011.06.006.

31 Khedr E M,Gamal N F E,El-Fetoh N A,et al.A Double-Blind Randomized Clinical Trial on the Efficacy of Cortical Direct Current Stimulation for the Treatment of Alzheimera?s Disease[J].Frontiers in Aging Neuroscience,2014,6.DOI:10.3389/fnagi.2014.00275.

32 Cotelli M,Manenti R,Brambilla M,et al.Anodal tDCS during face-name associations memory training in Alzheimer’s patients[J].Front Aging Neurosci,2014,6: 38.DOI:10.3389/fnagi.2014.00038.

33 Suemoto CK,Apolinario D,Nakamura-Palacios EM,et al.Effects of a non-focal plasticity protocol on apathy in moderate Alzheimer’s disease: a randomized,double-blind,sham-controlled trial[J].Brain Stimul,2014,7(2): 308-313.DOI:10.1016/j.brs.2013.10.003.

34 Bystad M,Gr?nli O,Rasmussen ID,et al.Transcranial direct current stimulation as a memory enhancer in patients with Alzheimer’s disease: a randomized,placebo-controlled trial[J].Alzheimers Res Ther,2016,8(1): 13.DOI:10.1186/s13195-016-0180-3.

35 Berlucchi G. Brain plasticity and cognitive neurorehabilitation[J]. Neuropsychological Rehabilitation, 2011, 21(5): 560-578. DOI:10.1080/09602011.2011.573255.

36 Bahar-Fuchs A,Clare L,Woods B.Cognitive training and cognitive rehabilitation for persons with mild to moderate dementia of the Alzheimer’s or vascular type: a review[J].Alzheimers Res Ther,2013,5(4): 35.DOI:10.1186/alzrt189.

37 Parasuraman R,McKinley RA.Using noninvasive brain stimulation to accelerate learning and enhance human performance[J].Hum Factors,2014,56(5): 816-824.DOI:10.1177/0018720814538815.

38 Manenti R,Sandrini M,Gobbi E,et al.Strengthening of Existing Episodic Memories Through Non-invasive Stimulation of Prefrontal Cortex in Older Adults with Subjective Memory Complaints[J].Frontiers in Aging Neuroscience,2017,9.DOI:10.3389/fnagi.2017.00401.

39 Hampstead B,Gopinath K.P 124.Behavioral and fMRI changes associated with combined tDCS and cognitive rehabilitation in a case series of patients with mild cognitive impairment[J].Clinical Neurophysiology,2013,124(10): e123-e124.DOI:10.1016/j.clinph.2013.04.202.

40 Penolazzi B,Bergamaschi S,Pastore M,et al.Transcranial direct current stimulation and cognitive training in the rehabilitation of Alzheimer disease: A case study[J].Neuropsychol Rehabil,2015,25(6): 799-817.DOI:10.1080/09602011.2014.977301.

41 Martin DM,Liu R,Alonzo A,et al.Can transcranial direct current stimulation enhance outcomes from cognitive training? A randomized controlled trial in healthy participants[J].Int J Neuropsychopharmacol,2013,16(9): 1927-1936.DOI:10.1017/S1461145713000539.

42 Suemoto CK,Apolinario D,Nakamura-Palacios EM,et al.Effects of a non-focal plasticity protocol on apathy in moderate Alzheimer’s disease: a randomized,double-blind,sham-controlled trial[J].Brain Stimul,2014,7(2): 308-313.DOI:10.1016/j.brs.2013.10.003.

43 Mizrahi R,Starkstein SE.Epidemiology and management of apathy in patients with Alzheimer’s disease[J].Drugs Aging,2007,24(7): 547-554.DOI:10.2165/00002512-200724070-00003.

44 Kuo MF,Paulus W,Nitsche MA.Therapeutic effects of non-invasive brain stimulation with direct currents (tDCS) in neuropsychiatric diseases[J].Neuroimage,2014,85 Pt 3: 948-960.DOI:10.1016/j.neuroimage.2013.05.117.

45 Acosta-Castillo GI,Luisa Sosa A,Orozco R,et al.Neuropsychiatric symptoms in older adults with dementia and their relationship to disease severity[J].Rev Invest Clin,2012,64(4): 354-363.

46 Brunoni AR,Valiengo L,Baccaro A,et al.The sertraline vs.electrical current therapy for treating depression clinical study: results from a factorial,randomized,controlled trial[J].JAMA Psychiatry,2013,70(4): 383-391.DOI:10.1001/2013.jamapsychiatry.32.

47 Moffa AH,Brunoni AR,Fregni F,et al.Safety and acceptability of transcranial direct current stimulation for the acute treatment of major depressive episodes: Analysis of individual patient data[J].J Affect Disord,2017,221: 1-5.DOI:10.1016/j.jad.2017.06.021.

48 吴越 ,徐文炜 ,刘晓伟,等.重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病患者精神行为症状及认知功能的影响[J].中华物理医学与康复杂志,2017,39(2):131-135.

49 Nitsche MA,Niehaus L,Hoffmann KT,et al.MRI study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex[J].Clin Neurophysiol,2004,115(10): 2419-2423.DOI:10.1016/j.clinph.2004.05.001.

50 Nitsche MA,Cohen LG,Wassermann EM,et al.Transcranial direct current stimulation: State of the art 2008[J].Brain Stimul,2008,1(3): 206-223.DOI:10.1016/j.brs.2008.06.004.

51 Flöel A,Rösser N,Michka O,et al.Noninvasive brain stimulation improves language learning[J].J Cogn Neurosci,2008,20(8): 1415-1422.DOI:10.1162/jocn.2008.20098.

52 Kessler SK,Turkeltaub PE,Benson JG,et al.Differences in the experience of active and sham transcranial direct current stimulation[J].Brain Stimul,2012,5(2): 155-162.DOI:10.1016/j.brs.2011.02.007.

53 Dundas JE,Thickbroom GW,Mastaglia FL.Perception of comfort during transcranial DC stimulation: effect of NaCl solution concentration applied to sponge electrodes[J].Clin Neurophysiol,2007,118(5): 1166-1170.DOI:10.1016/j.clinph.2007.01.010.

54 Flöel A,Meinzer M,Kirstein R,et al.Short-term anomia training and electrical brain stimulation[J].Stroke,2011,42(7): 2065-2067.DOI:10.1161/STROKEAHA.110.609032.