奥沙利铂联合卡培他滨在晚期结肠癌患者中的临床效果及对生活质量的影响研究

潘清华 李婉青 郭守俊 刘勇 胡健 姬丽 王志强 何华生 康昭洵 曾红学

【摘要】 目的：探討奥沙利铂联合卡培他滨在晚期结肠癌患者中的临床效果及对生活质量的影响。方法：选择2015年1月-2018年2月入院治疗的晚期结肠癌患者120例，根据治疗方案分为对照组（n=60）和观察组（n=60）。对照组采用奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶治疗，观察组采用奥沙利铂联合卡培他滨治疗，两组均连续治疗2个周期（21 d为1个化疗周期），治疗完毕后对患者效果进行评估。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0对两组疗效进行评估；采用酶联免疫吸附试验测定两组治疗前、治疗后2个周期的癌基因ras产物P21蛋白（rasP21）、原癌基因（c-fos）蛋白及白细胞介素-6（IL-6）水平；采用WHOQol-BREF生活量表对两组化疗前、化疗后2个周期的生活质量进行评估；记录并统计两组化疗2个周期的头痛、恶心、皮疹、血清肌酸酐上升发生率，比较两组临床疗效及对生活质量的影响。结果：治疗2个周期后，观察组总有效率为46.67%，高于对照组的30.00%，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组的rasP21、c-fos及IL-6水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组的生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组的头痛、恶心、皮疹、血清肌酸酐上升发生率与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：将奥沙利铂联合卡培他滨用于晚期结肠癌的治疗中，有助于提高患者的临床疗效及生活质量，能降低肿瘤标志物水平，安全性较高，值得推广应用。

【关键词】 奥沙利铂； 卡培他滨； 晚期结肠癌； 生活质量； 肿瘤标志物

【Abstract】 Objective：To explore the clinical effect and quality of life of Oxaliplatin combined with Capecitabine in patients with advanced colon cancer.Method：120 patients with advanced colon cancer who were admitted to hospital from January 2015 to February 2018 were selected，they were divided into control group（n=60） and observation group（n=60） according to the treatment plan.The control group was treated with Oxaliplatin，Calcium Folate and 5-fluorouracil，the observation group was treated with Oxaliplatin combined with Capecitabine，and the two groups were treated continuously for 2 cycles （21 d was 1 chemotherapy cycle）.After the treatment，the effect was evaluated.Two groups of therapeutic efficiencies were evaluated by the standard of solid tumor efficacy evaluation （RECIST） 1.0，and enzyme linked immunosorbent assay was used to determine the ras product P21 protein（rasP21），proto oncogene （c-fos） protein and interleukin-6（IL-6） of the two groups before and after treatment，and the WHOQol-BREF life scale was used in the two groups.The quality of life was evaluated 2 cycles before and after chemotherapy，and the incidence of headache，nausea，rash and serum creatinine increased in the two groups of 2 cycles of chemotherapy，and the effects of the two groups on the quality of life were compared.Result：After 2 cycles of treatment，the efficacy rate of the observation group was 46.67%，higher than 30.00% of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）；the levels of rasP21，c-fos and IL-6 in the observation group were lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）；the scores of physical health，psychological status，social relationship，environmental independence were all higher in the observation group than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）；the incidence of serum creatinine rise in headache，nausea and rash in the observation group were not statistically significant compared with those in the control group（P>0.05）.Conclusion：The combination of Oxaliplatin and Capecitabine in patients with advanced colon cancer can help to improve the clinical efficacy and quality of life，reduce the level of tumor markers， and have high safety，it is worth popularizing.

【Key words】 Oxaliplatin； Capecitabine； Advanced colon cancer； Quality of life； Tumor marker

First-authors address：Ganzhou Cancer Hospital，Ganzhou 341000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.32.002

结肠癌是发生在结肠部位的消化道恶性肿瘤，多发生在直肠与乙状结肠交界部位，且好发于40～50岁人群中，居胃肠道消化道恶性肿瘤第三位[1]。临床上，将结肠癌分为腺癌、黏液腺癌及未分化癌三种，发病早期无典型症状，随着病情的不断发展，可表现为腹胀、腹痛、消化不良，部分患者可伴有排便习惯改变、黏液便等，影响患者健康及生活[2]。目前，临床上对于早期结肠癌以手术治疗为主，且术后5年生存率超过90.0%～95.0%，对于晚期结肠癌更多地以化疗为主[3]。奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶是晚期结肠癌患者常用的化疗方案，虽然能缩小瘤体体积、缓解患者症状，但是远期预后较差，难以达到提高生活质量的目的[4]。文献[5]研究表明，奥沙利铂联合卡培他滨用于晚期结肠癌患者中可提高临床疗效及生活质量，毒副反应发生率低，但是该方案有待验证。因此，本研究选取2017年1月-2018年2月入院治疗的晚期结肠癌患者120例，探讨奥沙利铂联合卡培他滨在晚期结肠癌患者中的临床效果及对生活质量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月-2018年2月入院治疗的晚期结肠癌患者120例，纳入标准：（1）符合《结肠癌治疗指南》中结肠癌临床诊断标准[6]，均经过组织病理学检查最终得到确诊；（2）符合奥沙利铂、卡培他滨治疗适应证者；（3）预计生存期>3个月。排除标准：（1）近1个月接受其他方案抗肿瘤治疗者；（2）合并其他部位原发性恶性肿瘤；（3）合并心脑血管疾病、血液系统、风湿系统疾病者或难以耐受化疗者。根据治疗方案分为对照组和观察组，各60例。本研究均在医院伦理委员会监督、批准下完成。

1.2 方法

1.2.1 对照组 采用奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶治疗。第1天予以奥沙利铂（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20050962）130 mg/m2，静滴4 h；第1～5天静滴5-氟尿嘧啶（生产厂家：沈阳药大雷允上药业有限责任公司，批准文号：国药准字H21021858）500 mg/m2，静滴4 h；亚叶酸钙（生产厂家：海南双成药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20045817）200 mg/m2混合0.9%氯化钠注射液中，静滴2 h，21 d为1个化疗周期，连续化疗2个周期。

1.2.2 观察组 采用奥沙利铂联合卡培他滨治疗。第1天取奥沙利铂130 mg/m2，静滴4 h；第1～14天每天口服2次卡培他滨（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20143044），1 250 mg/m2，21 d为1个化疗周期，连续化疗2个周期。

1.3 观察指标 治疗完毕后对两组患者效果进行评估。（1）临床效果。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及无效（PD）对两组患者疗效进行评估，总有效=CR+PR[7]。（2）肿瘤标志物水平。两组均于化疗前、化療后2个周期后的次日早晨空腹取静脉血5 mL，离心25 min，速度6 000 r/min，血清分离完毕后采用酶联免疫吸附试验测定两组癌基因ras产物P21蛋白（rasP21）、原癌基因（c-fos）蛋白及白细胞介素-6（IL-6）水平，有关操作严格遵循仪器操作说明书完成[8]。（3）生活质量。采用WHOQol-BREF生活量表对两组从生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力角度对患者生活质量进行评估，量表覆盖5个领域，24个方面，每个方面具有4个问题条目，共计100个问题，量表具有较好的信度，内容效度>0.8，分值越高，生活质量越高[9-10]。（4）毒副反应发生率。记录并统计两组化疗2个周期的头痛、恶心、皮疹、血清肌酸酐上升发生率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件处理，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 对照组：男41例，女19例，年龄42～83岁，平均（67.83±5.77）岁；肝脏转移13例，肺部转移10例，腹腔淋巴结转移27例，锁骨上淋巴结转移7例，腹水3例；肿瘤分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期28例。观察组：男39例，女21例，年龄44～86岁，平均（68.09±5.79）岁；肝脏转移12例，肺部转移12例，腹腔淋巴结转移28例，锁骨上淋巴结转移6例，腹水2例；肿瘤分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期30例。两组患者的性别、年龄、肿瘤分期及转移比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组的总有效率为46.67%，高于对照组的30.00%，差异有统计学意义（字2=4.128，P=0.042），见表1。

2.3 两组肿瘤标志物水平比较 化疗2个周期后，两组的rasP21、c-fos及IL-6水平均低于化疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；且观察组化疗2个周期后的rasP21、c-fos及IL-6水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组生活质量评分比较 化疗2个周期后，两组的生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力评分均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；且观察组化疗2个周期后的生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 两组毒副反应发生率比较 化疗2个周期后，观察组的头痛、恶心、皮疹、血清肌酸酐上升发生率与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

结肠癌是临床上常见的恶性肿瘤，发病早期临床症状缺乏特异性，多数患者一旦确诊已经是中晚期，延误了最佳手术治疗时机[11]。为了延长寿命，多数患者选择化疗治疗，但是晚期结肠癌患者由于机体组织器官代谢处于衰退阶段，再加上患者营养不良、机体免疫功能下降，导致患者对于化疗耐受性较差，影响患者治疗依从性。因此，加强晚期结肠癌患者治疗对改善患者预后具有重要的意义[12]。

近年来，奥沙利铂联合卡培他滨应用在晚期结肠癌患者中，且效果理想。本研究显示，化疗2个周期后，观察组的总有效率为46.67%，高于对照组的30.00%（P<0.05）。由此看出：奥沙利铂联合卡培他滨用于晚期结肠癌患者中有助于提高临床疗效，利于患者恢复。奥沙利铂属于第三代铂类化疗药物，是一种新型的铂类化疗药物衍生物，药物能通过产生水化衍生物抑制肿瘤DNA的形成，从而发挥良好的抗肿瘤作用[13]。文献[14]研究结果表明：奥沙利铂用于晚期结肠癌患者中能以DNA为靶点，与DNA链G共价结合，从而能形成链内交联、链间交联及DNA蛋白链，使得DNA受损，进一步破坏DNA的复制，能促进结肠癌细胞凋亡。本研究显示，化疗2个周期后，观察组rasP21、c-fos及IL-6水平均低于对照组（P<0.05）。提示：奥沙利铂用联合卡培他滨于晚期结肠癌患者中能降低肿瘤标志物水平，利于患者恢复。卡培他滨属于氟嘧啶甲氨酸酯剂，药物以口服方式用药，经过消化道能达到肿瘤病灶部位，药物能清除机体内过多的儿茶酚胺水平，提高左旋多巴的利用率。IL-6主要由T细胞、成纤维细胞产生，能降低免疫系统对肿瘤细胞发挥杀伤作用；rasP21、c-fos则能通过传导核分裂信号发挥对细胞的增殖、分化调控作用。临床上，将奥沙利铂联合卡培他滨用于晚期结肠癌患者中效果理想，能发挥不同药物治疗方案，有助于改善患者生活质量[15]。同时，奥沙利铂与卡培他滨的联合使用并不会增加药物毒副反应发生率，具有较高的安全性，能提高患者治疗依从性及配合度[16-18]。本研究结果显示，化疗2个周期后，观察组的生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力评分均高于对照组（P<0.05）；观察组的头痛、恶心、皮疹、血清肌酸酐上升发生率与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。为了提高晚期结肠癌患者化疗耐受性，采用奥沙利铂联合卡培他滨治疗时应加强患者生命体征监测，对可能出现的毒副反应进行及时干预，提高化疗安全性。

综上所述，将奥沙利铂联合卡培他滨用于晚期结肠癌治疗中，有助于提高临床疗效及生活质量，能降低肿瘤标志物水平，安全性较高，值得推广应用。

参考文献

[1]毛跃伟，杨松鹏，高磊，等.奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期结肠癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（14）：1286-1288.

[2]孙翠玲，徐晓宇，高莹莹，等.奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期结肠癌患者的临床疗效与安全性[J].中国临床药理学杂志，2017，33（16）：1540-1542.

[3]李云霞，高茜，王琳琳.奥沙利铂联合替吉奥或卡培他滨治疗结直肠癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（11）：978-980.

[4] Gulhati P，Raghav K，Shroff R T，et al.Bevacizumab combined with capecitabine and oxaliplatin in patients with advanced adenocarcinoma of the small bowel or ampulla of vater：a single-center，open-label，phase 2 study[J].Cancer，2017，123（6）：1011.

[5]耿建昊，李小凡，李永恒，等.局部晚期直肠癌术前同步放化疗中卡培他滨联合奥沙利铂剂量递增的Ⅰ期临床研究[J].中华放射医学与防护杂志，2016，36（7）：501-504.

[6]邢加迪.结肠癌治疗指南[J].中华胃肠外科杂志，2005，8（3）：269-272.

[7]李瑞林，许进秀，李鲁明，等.养正消积胶囊联合XELOX方案治疗晚期胃癌临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2017，24（12）：855-857.

[8]馬杰，姚林果，刘世君，等.替吉奥与卡培他滨同步放疗用于结肠癌根治术后复发患者的效果比较[J].中国药房，2017，28（26）：3691-3693.

[9] Gulhati P，Raghav K P S，Shroff R T，et al.Phase Ⅱ study of bevacizumab combined with capecitabine and oxaliplatin in patients with advanced adenocarcinoma of the small bowel or ampulla of vater[J].Journal of Clinical Oncology，2016，34（4 suppl）：144.

[10]肖海娟，杨林，潘改燕，等.肠胃清联合奥沙利铂对人结肠癌耐药细胞株HCT116/L-OHP侵袭作用的影响[J].中国临床药理学杂志，2016，32（23）：2166-2169.

[11]赵秀梅，周冰，张桂贤，等.扶正解毒祛瘀方联合奥沙利铂对人结肠癌HT-29细胞增殖与凋亡的影响及机制研究[J].中国药房，2017，28（19）：2613-2616.

[12]张娟，李洁，牛文博，等.卡培他滨联合奥沙利铂在结直肠的黏液腺癌及印戒细胞癌中的临床疗效研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（10）：874-876.

[13] Abali H，Yalcin S，Onal H C，et al.A study of the combination of oxaliplatin，capecitabine，and herceptin（trastuzumab） and chemoradiotherapy in the adjuvant setting in operated patients with HER2+ gastric or gastro-esophageal junction cancer（TOXAG study）[J].Journal of Clinical Oncology，2016，34（4 suppl）：TPS182.

[14]万一元，惠红霞，王晓炜，等.卡培他滨或替吉奥联合奥沙利铂方案治疗进展期胃癌的疗效及安全性[J].中华肿瘤杂志，2016，38（1）：28-34.

[15]左富义，于波，聂玉辉.替吉奥联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗结直肠癌的疗效比较研究[J].中国全科医学，2017，20（29）：3612-3616.

[16]朱雅婷，张倩，汤旭山，等.亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与大肠癌患者辅助化疗疗效的相关性研究[J].中国药学杂志，2017，52（18）：1644-1648.

[17]张瑞亮，李文见，姜统杰.奥沙利铂联合卡培他滨或替吉奥对晚期结肠癌患者疗效对比[J].癌症进展，2017，15（2）：196-198.

[18]邱雨宽.奥沙利铂联合卡培他滨化疗同步放疗对局部晚期胃癌患者生存质量及并发症的影响[J].海峡药学，2016，28（6）：166-167.