恶性肿瘤患者新发骨病灶和原发肿瘤的相关性90 例活检分析

张亮 陈子贤 王毅超 顾宇彤

随着肿瘤外科技术的发展以及新肿瘤药物和化疗方案的应用，肿瘤患者的生存率有了很大提高。生存期的延长也使得肿瘤骨转移的机会大大增加。几乎所有的恶性肿瘤都可以发生骨转移，约 70%～80% 的乳腺癌或前列腺癌患者在死亡前会发生骨转移[1]。但并非所有恶性肿瘤患者的新发骨病灶都是原发肿瘤转移灶。据文献报道，恶性肿瘤患者新发现的可疑骨病灶中有 2%～8% 为新发恶性骨肿瘤，0%～24% 为良性病变[2-4]。这些患者如果误诊为原发肿瘤骨转移而给予错误的放化疗或手术，会给患者带来不可估量的伤害[5]。

具有良性病变特征的骨病灶通过细致的影像学检查可以被排除与原发肿瘤的相关性，但仍有一些良性病灶难以与骨转移相鉴别。积极的活检手术有助于明确诊断，避免误诊和不当的治疗。当然，不必要的骨活检操作也会造成感染、血肿甚至脏器损伤等并发症，同时增加患者的经济和精神负担[6]。因此有必要在术前权衡利弊，结合患者的具体临床情况综合考虑，从而决定是否进行骨病灶活检。Creek 等[7]建议骨活检前应考虑临床症状、原发恶性肿瘤和新发骨病灶明确诊断的间隔时间、骨病灶的数量以及骨病灶的部位等临床因素来评估骨病灶和原发肿瘤的相关性，从而做出正确的决策。

本研究旨在探讨这些新发骨病灶经活检诊断为其它良性或恶性肿瘤的可能性，以及分析影响骨病灶和原发肿瘤相关性的临床因素，从而为恶性肿瘤患者新发骨病灶活检手术的决策提供临床依据。

材料与方法

一、纳入与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2012 年 1 月至 2016 年 12 月住院行骨病灶活检手术者；( 2 ) 患者既往仅患有一种原发恶性肿瘤 ( 如各脏器癌、黑色素瘤和软组织肉瘤等 ) 者；( 3 ) 有明确的原发肿瘤病理检查结果者；( 4 ) 有明确的骨病灶病理检查结果者。

2. 排除标准：( 1 ) 原发肿瘤为骨与血液系统恶性肿瘤者；( 2 ) 多发性原发恶性肿瘤者；( 3 ) 一期多部位骨活检者；( 4 ) 骨病灶既往已被发现者。

二、手术方法

术前结合18F-FDG PET / CT、ECT、MRI 和 CT等影像学资料，根据患者临床表现和肿瘤病情选择合适的活检方式和部位。术中每例仅选取一处可疑骨病灶进行活检。穿刺活检时，根据患者的具体情况，选择不同的麻醉方式，借助 C 型臂机术中透视，将 11G 带芯穿刺活检针经皮穿刺入骨病灶，从不同的方向取出 3～5 条病灶组织标本送病理检查。切开活检时，在全麻或腰麻麻醉下根据骨病灶部位和拟定的后续手术计划做小切口，显露相应骨皮质后电磨钻钻孔开窗，使用刮匙和髓核钳取出适量的髓内病灶组织送病理检查。按活检术后病理结果，所有病例分为原发肿瘤骨转移组和非原发肿瘤骨转移组。

三、研究内容

对每组病例的年龄、性别、临床症状、18F-FDG PET / CT 或 ECT 检查结果、病理结果、累及骨的数量 ( 分为单骨病灶即孤立性骨病灶，和多骨病灶即2 个或以上的骨病灶 )、骨活检的部位 ( 中轴骨或附肢骨 ) 以及原发肿瘤和新发骨病灶明确诊断的间隔时间等进行了归纳总结，分析了这些可能影响新发骨病灶和原发肿瘤相关性的临床因素。

四、统计学处理

根据样本资料采用 SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

本组共纳入 90 例，男 49 例，女 41 例，平均年龄 ( 56.9±12.8 ) 岁。两组性别、年龄差异无统计学意义。原发肿瘤骨转移组原发肿瘤和骨病灶诊断的平均间隔时间约为 ( 46.9±111.2 ) 个月，非原发肿瘤骨转移组约为 ( 82.9±54.2 ) 个月，两组之间的差异无统计学意义 ( P＝0.239 ) ( 表 1 )。

活检病理结果提示：( 1 ) 16.7% ( 15 / 90 ) 的患者为良性病变，其中包括单纯性骨囊肿 ( n＝1 )，动脉瘤样骨囊肿 ( n＝1 )，纤维结构不良 ( n＝1 )，骨结核 ( n＝1 ) 和孤立性纤维性肿瘤 ( n＝1 )，炎症性病变( n＝1 )，纤维增生 ( n＝1 )，骨髓脂肪化 ( n＝1 )，骨坏死 ( n＝1 ) 以及正常骨或骨髓组织 ( n＝6 )；( 2 )2.2% ( 2 / 90 ) 的患者为新发现的恶性肿瘤，软骨肉瘤和与原发肿瘤无关的癌转移各有 1 例；( 3 ) 81.1%( 73 / 90 ) 的患者术后病理证实为原发肿瘤骨转移，最常见的原发肿瘤依次为肝癌 ( n＝15 )、肾癌 ( n＝11 )、乳腺癌 ( n＝10 ) 和肺癌 ( n＝8 )。

如表 1 所示，经18F-FDG PET / CT 或 ECT 检查确认的单骨病灶共 19 例，原发肿瘤骨转移组和非原发肿瘤骨转移组分别为 13 例和 6 例；多骨病灶41 例，两组分别为 35 例和 6 例，两者之间差异无统计学意义 ( P＝0.169 )。骨病灶活检部位包括脊柱、骨盆、股骨近端、肱骨近端和肩胛骨等。其中中轴骨共 38 例，原发肿瘤骨转移和非原发肿瘤骨转移分别为 33 例和 5 例；附肢骨共 52 例，两组分别为 40 例和 12 例，两组之间差异无统计学意义 ( P＝0.235 )。患者主诉的临床症状主要包括疼痛，病理性骨折后功能障碍和脊髓神经压迫所致感觉运动障碍等。有临床症状的患者活检结果为原发肿瘤骨转移的比例为 85% ( 68 / 80 )，明显高于没有临床症状者 ( 50%，5 / 10 ) ( P＝0.017 )。

有 19 例行18F-FDG PET-CT 检查，原发肿瘤骨转移组和非原发肿瘤骨转移组的平均 SUVmax值分别为 10.6±12.0 ( n＝14 ) 和 7.7±5.1 ( n＝5 )，两组之间差异无统计学意义 ( P＝0.611 )。

讨 论

随着 ECT 和 PET / CT 在临床中的广泛应用，恶性肿瘤患者随访中经常可以发现一些可疑的骨病灶。这些病灶中，有些是因为患者出现相关临床症状 ( 如疼痛、病理性骨折或神经功能障碍等 ) 而被发现，有些则只是在定期随访影像学检查中被偶然发现。由于这些患者有明确的恶性肿瘤病史，因而所发现的骨病灶在临床上往往被认为是原发肿瘤骨转移。然而，并非所有新发现的骨病灶都与原发肿瘤相关[3-9]。

表1 新发骨病灶和原发肿瘤相关性的影响因素分析Tab.1 Analysis of the factors affecting the correlation between new bone lesions and primary tumors

细致的影像学检查可以排除部分骨病灶与原发肿瘤的相关性，但仍有一些骨病灶难以与转移性骨肿瘤相鉴别。积极的活检手术有助于新发骨病灶的明确诊断，进而指导精准的治疗[10]。但所有的新发骨病灶是否都需要进行活检手术，这在临床上还是存在着一定的争议。Clayer 等[5]主张对所有已知恶性肿瘤患者的新发骨病灶进行活检。研究表明已知恶性肿瘤患者 20% ( 10 / 50 ) 的新发骨病灶不是原发肿瘤转移，并指出骨活检的遗漏可导致误诊和不当的治疗。Aoki 等[8]的报告中高达 40%( 15 / 35 ) 的骨病灶与原发恶性肿瘤无关。但穿刺或活检手术也带来血肿、组织脏器损伤和肿瘤细胞播散种植等并发症的风险[6,11]。如果患者同时还有多发骨外脏器组织的转移病灶，那骨转移的诊断也几乎是能肯定的。这种情况下骨病灶的活检是很少有必要的。Cronin 等[2]的研究中仅有 1 例非原发肿瘤骨转移，因此作者并不赞同对于所有新发现的骨病灶都进行活检，并强调术前仔细的影像学检查可以避免不必要的活检手术。Rapheal 等[3]更大样本的报道回顾了 482 例已知恶性肿瘤患者新发骨病灶活检情况，结果发现有 21% ( 103 / 482 ) 的病例病理结果为良性，3% ( 15 / 482 ) 为新发现的恶性骨肿瘤。研究结果提示恶性肿瘤患者新发骨病灶中有 16.7% 为良性，2.2% 为新发现的恶性骨肿瘤，这与多数文献报道的结果是相似的。

临床症状是评估活检手术必要性的一个重要因素。转移性骨肿瘤可以导致骨相关事件 ( SREs，skeletal-related events ) 的发生，包括骨骼疼痛、病理性骨折、脊髓和神经的压迫以及钙磷代谢的紊乱[1]。Oster 等[12]对 1819 例回顾性研究表明，乳腺癌、前列腺癌和肺癌患者中新诊断为骨转移的其骨相关事件的发生率可达 22%。这些骨相关事件往往会促使患者来医院就诊从而发现原发恶性肿瘤骨转移。研究表明，临床症状的有无是影响新发骨病灶和原发恶性肿瘤相关性的重要因素。有临床症状的骨病灶最终诊断为原发肿瘤骨转移的可能性高达85%，而没有症状的则为 50% ( P＝0.017 )。从病理结果分析，非原发肿瘤转移的骨病灶绝大多数为良性病变，症状故常常较为隐匿。因此对于没有临床症状的骨病灶应通过完善的影像学检查和积极的活检手术，排除良性病变的可能。

原发肿瘤和新发骨病灶诊断的间隔时间较长可能会增加骨病灶非原发肿瘤转移的可疑性。但乳腺癌、肾癌和黑色素瘤等肿瘤可以在距初次诊断较长时间后发生骨转移[2]，而另一方面也有患者在较短的间隔时间内确诊为新的恶性骨肿瘤[9]。本研究表明非原发肿瘤骨转移组的平均间隔时间高于原发肿瘤骨转移组，但差异无统计学意义 ( P＝0.215 )。研究中乳腺癌患者确诊骨转移的间隔时间最长超过10 年，而有 1 例肺癌患者确诊软骨肉瘤的时间距原发肿瘤明确诊断仅 1 个月余。

临床中，18F-FDG PET / CT 已被广泛应用于转移性肿瘤的筛查和诊断[13]。通常取 SUVmax值的大小来鉴别恶性肿瘤与良性病变，并提示肿瘤的恶性程度。但部分良性病变如结核和急性炎症等有时会出现18F-FDG 高摄取，SUVmax值可以高达 10 以上，而某些恶性肿瘤如体积＜1 cm 的肿瘤，低级别的恶性肿瘤以及类癌等，18F-FDG 摄取能力偏弱，SUVmax值也会偏低，甚至低于 2.5[14]。而且，仅凭 SUVmax值的大小也无法区分原发和继发的恶性骨肿瘤。本研究也表明两组18F-FDG PET / CT 的 SUVmax值无显著性差异。因此，SUVmax值难以预判骨病灶与原发恶性肿瘤的相关性。

骨骼在恶性肿瘤远处转移部位中名列第三位，其中中轴骨如脊柱和肋骨等是最为常见的骨转移部位，附肢骨如骨盆和股骨近端次之[1,15]。然而，从本研究的结果来看，活检的受累骨是中轴骨还是附肢骨对骨病灶与原发肿瘤的相关性并没有明显的影响。一般而言，原发性骨肿瘤更常见于附肢骨如股骨近端和远端，胫骨近端以及肱骨近端等部位，而中轴骨则是转移性骨肿瘤好发的部位，但结核、骨质疏松性病理性骨折以及某些血液系统肿瘤如骨髓瘤和淋巴瘤也好发于中轴骨。在脊柱病灶的鉴别诊断中应警惕这些特殊情况的发生。

孤立性的骨病灶常常被认为非骨转移的可能性较大[5,7,16]。Patton 等[9]汇总了 60 例非原发恶性肿瘤转移的孤立性骨病灶，强调了单骨病灶活检的必要性。但笔者研究结果表明骨病灶的多发还是单发也不是有意义的影响因素。笔者认为这些孤立性的骨转移病灶可能是原发肿瘤在骨转移病情发展过程中某一个阶段的影像学表现，患者在后期随访过程中有可能会进一步表现为多发性骨破坏。此外，与原发癌症无关的结核、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、骨髓瘤和淋巴瘤等也可以表现为多发骨破坏。这些都增加了鉴别诊断的复杂性。

综上所述，对于已知恶性肿瘤患者的可疑骨病灶应考量多方面的临床因素，从而做出准确的临床判断。本研究的结果表明近 20% 的新发骨病灶与原发肿瘤无关，其中有 2.2% 为新发现的恶性骨肿瘤。对于恶性肿瘤患者新发现的可疑骨病灶，特别是没有临床症状或影像学检查无法明确的，应进行积极的活检手术来明确诊断，以免误诊和不当的治疗。

[1] Shibata H, Kato S, Sekine I, et al. Diagnosis and treatment of bone metastasis: comprehensive guideline of the Japanese society of medical oncology, japanese orthopedic association,japanese urological association, and Japanese society for radiation oncology[J]. ESMO Open, 2016, 1(2):e000037.

[2] Cronin CG, Cashell T, Mhuircheartaigh JN, et al. Bone biopsy of new suspicious bone lesions in patients with primary carcinoma: prevalence and probability of an alternative diagnosis[J]. AJR Am J Roentgenol, 2009, 193(5):W407-410.

[3] Raphael B, Hwang S, Lefkowitz RA, et al. Biopsy of suspicious bone lesions in patients with a single known malignancy:prevalence of a second malignancy[J]. AJR Am J Roentgenol,2013, 201(6):1309-1314.

[4] Toomayan GA, Major NM. Utility of CT-guided biopsy of suspicious skeletal lesions in patients with known primary malignancies[J]. AJR Am J Roentgenol, 2011, 196(2):416-423.[5] Clayer M, Duncan W. Importance of biopsy of new bone lesions in patients with previous carcinoma[J]. Clin Orthop Relat Res, 2006, 451:208-211.

[6] Huang AJ, Kattapuram SV. Musculoskeletal neoplasms: biopsy and intervention[J]. Radiol Clin North Am, 2011, 49(6):1287-1305.

[7] Creek AT, Ratner DA, Porter SE. Evaluation and treatment of extremity metastatic disease[J]. Cancer Treat Res, 2014,162:151-170.

[8] Aoki J, Koyama Y, Morita H, et al. Clinical background and its relation to results of percutaneous needle biopsy of suspected bone metastasis under guidance with CT fluoroscopy[J]. Radiat Med, 2005, 23(7):463-467.

[9] Patton JT, Sommerville SM, Grimer RJ. Primary malignant tumours of bone following previous malignancy[J]. Sarcoma,2008, 2008:418697.

[10] Monfardini L, Preda L, Aurilio G, et al. CT-guided bone biopsy in cancer patients with suspected bone metastases: retrospective review of 308 procedures[J]. Radiol Med, 2014, 119(11):852-860.

[11] Traina F, Errani C, Toscano A, et al. Current concepts in the biopsy of musculoskeletal tumors: AAOS exhibit selection[J].J Bone Joint Surg Am, 2015, 97(2):e7.

[12] Oster G, Lamerato L, Glass AG, et al. Natural history of skeletal-related events in patients with breast, lung, or prostate cancer and metastases to bone: a 15-year study in two large US health systems[J]. Support Care Cancer, 2013, 21(12):3279-3286.

[13] Colleen MC, DaHubert HC, John EM. FDG PET for the detection of bone metastases: sensitivity, specificity and comparison with other imaging modalities[J]. PET Clin, 2010,5(3):281-295.

[14] Santiago JFY. Positron emission tomography with computed tomography (PET / CT)[M]. Switzerland: Springer International Publishing. 2015: 13-48.

[15] Kakhki VRD, Anvari K, Sadeghi R, et al. Pattern and distribution of bone metastases in common malignant tumors[J]. Nucl Med Rev Cent East Eur, 2013, 16(2):66-69.

[16] Jacobson AF, Cronin EB, Stomper PC, et al. Bone scans with one or two new abnormalities in cancer patients with no known metastases: frequency and serial scintigraphic behavior of benign and malignant lesions[J]. Radiology, 1990, 175(1):229-232.