老化引起的睡眠片段化及其干预方法

刘肖依 高 军 雷 旭 王鹏云 喻 婧

(西南大学心理学部，重庆 400700)

睡眠片段化(SF)是指睡眠过程中反复出现觉醒的现象，且每次觉醒持续时间较短〔1,2〕。SF是睡眠障碍的标志之一，往往标志着睡眠质量的下降。研究表明，连续睡眠不仅对心血管健康、免疫功能和寿命具有重要意义，还在学习和记忆巩固过程中扮演重要角色〔3,4〕。而与之相对，SF作为睡眠维持性失眠的标志，不仅会对认知功能造成负面影响，还可使大脑的可塑性发生永久性改变〔1,3〕。本文对老年人SF产生机制、生理基础及影响机制三方面进行综述。

1 老化引起SF的机制

1.1睡眠神经机制受老化的影响 神经递质方面，老年人与年轻人相比体内褪黑激素和5-羟色胺分泌减少，夜间皮质醇分泌水平增加〔5〕。动物研究表明，老年大鼠体内促进觉醒的食欲素细胞外水平较低〔6〕，而活动状态下的老年大鼠体内去甲肾上腺素水平和去甲肾上腺素能神经元活性较低〔7〕。此外，老年大鼠会产生更多的腺苷酸，但腺苷酸受体的敏感性降低使它们无法产生和年轻大鼠同等强度的腺苷酸信号，从而造成睡眠驱力降低。在行为层面上表现为SF增加、δ波(2～4 Hz的脑电波)减少、睡眠剥夺后的恢复性睡眠减少〔8〕。调节睡眠-觉醒周期的脑区中神经递质和受体水平的变化会引发SF，这些年龄引起的神经信号方面的变化可能是造成老年人睡眠/觉醒维持困难的原因。

此外，老年人大脑结构和功能的退行性变化也是引起SF的原因之一。大量文献表明，视上核(SCN)的中央生物钟随年龄衰退可能是造成睡眠-觉醒周期紊乱的关键〔9,10〕。老化影响机体昼夜节律的峰值和时间，主要表现为昼夜节律波动幅度减小、觉醒时间增长、睡眠时间缩短和SF〔8,11,12〕。有研究发现，相对于年轻人和中年人，老年人的白天小睡数量和夜间SF指数都显著升高〔13～18〕。动物研究发现将仓鼠胎儿的SCN组织移植到老年仓鼠的第三脑室可以逆转年龄造成的行为节律衰退〔19,20〕。此外，觉醒-活动神经元的数量减少及功能衰退也会使老年人难以维持睡眠和觉醒状态，而SF则会通过对觉醒-活动神经元造成负面影响进而引起神经退行性疾病〔2〕。SF程度与痴呆严重性呈正比〔21〕。但是，也有学者认为老化过程中睡眠的改变不能归结于睡眠相关神经元的损伤，因为鼠类研究显示年轻组和老年组腹外侧视前区(与睡眠产生相关)的神经元数量无显著差异〔8〕。

老化还会造成个体日间体温的下降〔22,23〕。由于果蝇的睡眠-觉醒周期、节律强度和SF与人类十分相似，实验中常选择果蝇作为睡眠研究模型。研究发现，果蝇SF的概率主要取决于环境温度，进而影响寿命。低温会增加SF发生的概率，表明SF是生理老化的一个组成部分〔24〕。以往研究表明，老年人的体温随着年龄的增长而逐渐降低〔25〕。由此推测，老年人体温的降低也是引起其SF的原因之一。

综上，我们发现老化过程中伴随的神经递质、大脑结构与功能、体温等方面的改变会导致SF。虽然尚存争议，但是一个普遍共识是睡眠相关激素水平的变化、神经元数量和敏感性降低及大脑结构和功能的退化，主要通过改变老年人睡眠-觉醒周期和昼夜节律引起SF。而体温对SF的影响机制需进一步研究进行阐释。另外，一些睡眠相关的不良行为，如长期卧床、过度觉醒、安眠药或其他药物的使用等也会造成SF。上床睡觉太早、长期卧床往往会提高SF程度，进而造成睡眠质量下降，致使卧床时间增加和进一步的SF〔4,26,27〕。而与之相反，过度觉醒状态则可能涉及睡眠发作、夜间觉醒后难以恢复睡眠等问题〔27〕。

1.2老化影响SF的分子机制 研究发现伴随着老化表现出来的SF可能是由基因和周围环境共同作用引发的〔24,28〕。与人类相似，果蝇的睡眠也会随着年龄增长而逐渐片段化。研究者采用果蝇对影响睡眠的基因进行研究，结果发现Hyperkinetic基因(一种控制钾离子入胞的基因)的不同突变型会产生不同睡眠表现型，证明果蝇体内钾离子通道在产生睡意的过程中发挥关键作用〔28〕。果蝇128Q polyglutamine基因的泛神经元表达对夜间睡眠造成影响，主要表现为睡眠时长缩短和片段化，这与人类亨廷顿病(HD)患者的表现一致；携带amnesiac基因突变型amnX8的果蝇表现出SF和睡眠潜伏期缩短，是导致SF的原因之一〔29〕，提示果蝇在老化过程中表现出的SF与其携带的基因相关。

哺乳类动物和果蝇具有相同的睡眠特征〔30,31〕。研究发现，与野生型对照组相比，基因变异的PLB1Triple小鼠从第9个月便开始出现非快速眼动(NREM)SF和觉醒增加，而野生型小鼠从第21个月开始才出现这些症状。此外，变异小鼠的睡眠-觉醒周期和脑电(EEG)图谱也发生了异常，海马功率谱显示这些小鼠出现了警惕状态和脑区的年龄特异性变化〔32〕。表明特定基因与老化过程相互作用导致其携带者的SF具有年龄特异性。

由此可知，基因在SF的产生过程中也扮演重要角色，个体携带的特定基因会在老化过程中决定并促进SF的发生。但是，目前已有研究主要揭示了哪些基因与SF有关及其生理机制，而基因如何受老化影响进行表达的机制尚不明确。

1.3老化相关疾病引发SF 除了老化本身给睡眠带来的影响，某些老化相关睡眠障碍〔如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、不宁腿综合征等〕也和老年人SF密切相关。睡眠呼吸紊乱(SDB)会促进SF，如睡眠呼吸暂停、呼吸不足、窒息等，这类由睡眠呼吸事件引发的觉醒被定义为呼吸努力相关的觉醒。研究结果显示，老年OSA患者的睡眠更容易受呼吸暂停/不足的影响而变得片段化〔33〕。OSA引发的重复性呼吸暂停或呼吸不足使血氧饱和度间歇性地突然减少，患者在睡眠过程中还会出现反复性皮层觉醒，两者共同导致了SF〔3,34〕。同时，睡眠呼吸暂停导致睡眠增加以弥补SF带来的影响，但是随着睡眠时间的延长SF更易发生〔26,35,36〕。此外，相对于正常人，发作性睡病(NC)患者也会表现出SF和睡眠阶段的多次转换〔37,38〕。

另一方面，某些神经退行性疾病也与SF有关。阿尔茨海默病(AD)患者的症状之一是睡眠-觉醒周期的碎片化，主要体现在夜间活动和白天睡眠的增加〔9，39，40〕。神经退行性疾病AD和帕金森病(PD)患者经常出现入睡抽动(HJs)，由此造成的睡眠中断会增加SF的发生，给睡眠巩固带来负面影响〔41,42〕。其中，SF与轻度认知障碍(MCI)患者的脑脊液(CSF)-食欲素水平升高相关，表明食欲素系统参与了AD的早期阶段，导致睡眠潜伏期延长、睡眠效率降低和快速眼动(REM)睡眠障碍〔43〕。研究发现，食欲素系统失调会导致MCI患者的睡眠障碍，主要影响REM并导致睡眠潜伏期增长和夜间觉醒增加〔43〕。

综上，老化过程中的睡眠相关疾病引发呼吸事件促进SF的发生，而神经退行性疾病则通过改变激素水平进而影响睡眠。在老化的基础上，这两类疾病的发生和发展都促进了SF的发生。SF是由多方面因素共同作用引起，随着年龄增长而逐渐显现出来的一项睡眠障碍。基因与老化相互作用，决定了SF发生的时间和时程；老化过程中的疾病又在不同程度上促进了SF的发生，加强了它的影响；不良的睡眠习惯则使这一过程恶性循环。

2 SF引起的心理功能改变

2.1对认知能力的影响 研究表明，SF在老年人认知功能衰退过程中起重要作用〔44～46〕。包括动物实验在内的一系列研究证明，SF会引起注意力和警觉性的降低，SF程度越高，在注意和警觉测试上的成绩越差〔3,34,47〕。如果以1 min为间隔对睡眠进行短暂干扰会损害日间功能和警觉任务的表现，其程度和完全睡眠剥夺基本一致〔1〕。但是有研究者发现，部分SF的老年人会表现出较高的执行功能，推测可能是由于这些老年人为了取得较好的测试成绩而表现出过度觉醒〔48〕。

对病理性老化的研究同样支持了上述结论。OSA引起的REM SF会对空间导航能力造成损伤，其损伤程度和片段化程度呈正比〔49〕。SDB患者会同时表现出夜间SF和血氧不足，一项长达8年的跟踪研究显示，SDB老年患者的记忆衰退主要由SF引起，而夜间血氧不足的作用较小〔50〕。由于老年人的SF主要发生在慢波睡眠(SWS)阶段，且SWS有助于记忆巩固过程相关的海马-新皮层对话，它的片段化导致了慢波活动(SWA)减少，进而对睡眠依赖性记忆巩固(SDC)造成负面影响〔51〕。有研究者推测，睡眠周期中的多个睡眠阶段按顺序进行，对记忆整合所必须的蛋白质合成十分重要。由于老年人在睡眠Ⅱ期和REM阶段更容易发生SF，因此记忆功能表现出显著下降〔52〕。MCI患者SDC下降的程度与他们在SWS和REM阶段所表现出SF相关，且SF程度越高患AD的概率越大〔53〕。

连续气道正压通气(CPAP)作为治疗OSA的有效手段，可以有效减少打鼾及呼吸暂停、改善患者睡眠质量，进而降低不良睡眠带来的负面影响并提高患者整体认知功能〔54～56〕。基于体素的形态测定(VBM)显示，在排除了年龄和性别的影响后，SF与白质完整性的降低显著相关，而白质与认知功能密切相关，它的萎缩促进了老化过程中认知衰退〔57〕。此外，一项在老年人中进行的延迟样本匹配(DMS)任务研究发现，OSA患者的觉醒指数与其反应时的延长及前额叶激活降低相关。同时，患者SF导致其任务过程中前扣带回(ACC)和背外侧前额叶(DLPFC)功能连接减弱，使其额叶功能受损〔58〕。此外，海马和丘脑在记忆的巩固过程中有重要作用，但是长期的SF会导致海马神经发生(神经细胞增殖)的显著下降〔59〕。鼠类研究结果显示，SF会引起海马齿状回(DG)神经元再生的显著减少，这可能是造成海马体积减小的原因之一〔1〕。磁共振波谱分析发现，健康老年被试的主观睡眠中断和海马区胶质改变有关〔59〕。同时，在大鼠模型中，睡眠剥夺和SF都会对基底前脑(BF)造成显著影响。异相SF会导致老年大鼠记忆衰退〔60〕。

依据上述结果，睡眠中断导致睡眠阶段顺序紊乱和SDC受阻及SF引起的大脑皮层和功能连接改变和海马、基底前脑等脑区的损伤，共同成为造成老年人认知功能衰退的生理基础。SF引起的大脑结构和功能连接的损伤可能是老年人认知衰退的原因之一。

2.2对情绪的影响 SF不仅会给认知带来损伤，还有可能增加老年人的负性情绪。SF使睡眠Ⅳ期出现δ波反弹进而促进抑郁产生，因为δ波反弹与一氧化氮的产生及血清素抑制密切相关〔61〕。而抑郁会进一步导致睡眠中断，因而受抑郁影响的老年人更容易发生SF。从生理角度来看，长期SF会损伤多巴胺能神经元功能，可能是SF引起抑郁的神经基础〔62〕。此外，一项有关睡眠时长和片断化程度的个体内变异性研究表明，社会心理和生理压力事件与个体的夜间SF程度相关〔63～66〕。上述结果提示，老年人SF与其情绪密切相关。

虽然有关研究较少，但已有文献表明SF会引发负性情绪。但是其内在机制和作用原理仍需进一步探索。综上所述，SF从生理和行为两个层面对老年群体的认知和情绪都造成了负性影响。而由SF引起的大脑功能退化和老化导致的身体功能衰退使老年人日常活动水平降低，损害了老年人的日间功能。同时由于恶性循环，SF造成的变化很容易发展成为难以逆转的长期损伤，因此应该在睡眠恶化的初期阶段采取切实有效的干预措施。

3 老年人SF的干预方法

3.1运动干预 进行规律的有氧运动的老年人SF程度较低。一项有关运动影响老年人睡眠的研究发现，老年人的睡眠在每周3次连续10 w的运动之后有显著提高。其中有氧运动组SF指数(SFI)下降了18.9，有氧运动和抗阻训练结合组下降了13.0，并且两组被试在睡眠过程中总体活动(动作数量)显著下降。提示相对于抗阻训练，有氧运动能够更加有效地改善老年人的SF〔67〕。大鼠研究证实，运动不仅可以提高体温，还可以减少昼夜节律的碎片化，进而降低SF的程度〔21,68〕。EEG研究结果显示，运动后REM睡眠的θ波(4～8 Hz的脑电波)峰值有所上升，而θ波的出现表明大脑处于疲惫状态且更容易入睡，表明运动可以促进睡眠。此外，规律的作息也会使SF有所改善，而长期卧床和睡眠过多会造成SF。睡眠限制常被用来作为改善老年人SF的手段之一〔26〕，研究显示睡眠时间限制策略和睡眠有关知识的科普教育可以显著降低老年人的SF程度〔69〕。

3.2神经信号 神经信号的改变可以对改善SF起到积极作用。如胰岛素/胰岛素样生长因子(IIS)和雷帕霉素靶标(TOR)信号系统的活性降低，可以通过增加夜间睡眠和日间活动减少SF，达到改善睡眠质量的作用。研究发现，在整个成年期间系统性地减少胰岛素信号，可以通过减缓衰老过程而降低老年苍蝇SF的发生概率〔70〕。TOR信号可以调节IIS水平对夜间活动和睡眠带来的影响，并减少SF。即使在老年晚期，使用雷帕霉素对TOR进行急性药理学抑制也可以扭转与年龄有关的SF〔70〕。此外，果蝇研究显示多巴胺能信号可以通过调节不同活动的唤醒程度进而影响睡眠，而对多巴胺受体Ⅰ基因表达的干扰可以减少SF〔71〕。同时，降低饮食中的卡路里也可以有效减少SF〔72〕。

综上，在日常生活方面加强运动并保持规律的作息有助于减少SF带来的影响；在神经信号方面，胰岛素和多巴胺信号水平的调节对于从药理角度改善睡眠质量有重要意义。此外，对睡眠相关疾病的治疗手段也可以在某些程度上降低SF。如CPAP可以通过给上呼吸道提供空气压力以防止它在睡眠中发生阻塞，进而减少呼吸不足和片段化睡眠的发生〔3,73〕。

综上，SF给老年群体的生理和心理带来多种负面影响，而由它造成的与睡眠密切相关的功能协同衰退更进一步加重了其负面作用。认识老年人SF的产生机制及其影响因素可以帮助我们更好地采取手段预防和改善SF带来的影响。老化是一个复杂的过程，老化过程中多种因素交互作用引起了SF。特定基因的变异和表达使个体在老化进程中更容易表现出SF，而神经递质的分泌水平和传导、大脑的结构和功能及体温等生理因素会在老化过程中逐渐发生改变，进而促进SF的发生。此外，老化相关睡眠障碍、神经退行性疾病及抑郁等疾病的产生也与SF显著相关。同时，老年人的睡眠还会受到光照等环境因素和不良生活习惯的影响。未来研究可以从上述影响因素及因素与因素之间的交互作用进一步阐释老化引起SF的机制，以及探索有效的干预方法，提高老年人的睡眠质量，延缓老化带来的功能衰退。

4 参考文献

1Guzman-Marin R,Bashir T,Suntsova N,etal.Hippocampal neurogenesis is reduced by sleep fragmentation in the adult rat〔J〕.Neuroscience,2007;148(1):325-33.

2Stern AL,Naidoo N.Wake-active neurons across aging and neurodegeneration:a potential role for sleep disturbances in promoting disease〔J〕.Springer Plus,2015;4:25.

3Malhotra RK,Desai AK.Healthy brain aging:what has sleep got to do with it〔J〕? Clin Geriatr Med,2010;26(1):45-56.

4Ancoli-Israel S,Kripke DF.Prevalent sleep problems in the aged〔J〕.Biofeedback Self Regul,1991;16(4):349-59.

5Bravo R,Matito S,Cubero J,etal.Tryptophan-enriched cereal intake improves nocturnal sleep,melatonin,serotonin,and total antioxidant capacity levels and mood in elderly humans〔J〕.Age(Dordr),2013;35(4):1277-85.

6Desarnaud F,Murillo-Rodriguez E,Lin L,etal.The diurnal rhythm of hypocretin in young and old F344 rats〔J〕.Sleep,2004;27(5):851-6.

7Naidoo N.The unfolded protein response in mouse cerebral cortex〔J〕.Methods Enzymol,2011;489:3-21.

8Murillo-Rodriguez E,Blanco-Centurion C,Gerashchenko D,etal.The diurnal rhythm of adenosine levels in the basal forebrain of young and old rats〔J〕.Neuroscience,2004;123(2):361-70.

9Wu YH,Swaab DF.Disturbance and strategies for reactivation of the circadian rhythm system in aging and Alzheimer′s disease〔J〕.Sleep Med,2007;8(6):623-36.

10Hofman MA,Swaab DF.Alterations in circadian rhythmicity of the vasopressin-producing neurons of the human suprachiasmatic nucleus(SCN) with aging〔J〕.Brain Res,1994;651(1-2):134-42.

11Dijk DJ,Kronauer RE.Commentary:models of sleep regulation:successes and continuing challenges〔J〕.J Biol Rhythms,1999;14(6):569-73.

12Hasan S,Dauvilliers Y,Mongrain V,etal.Age-related changes in sleep in inbred mice are genotype dependent〔J〕.Neurobiol Aging,2012;33(1):195，e113-26.

13Huang YL,Liu RY,Wang QS,etal.Age-associated difference in circadian sleep-wake and rest-activity rhythms〔J〕.Physiol Behav,2002;76(4-5):597-603.

14Opp MR,George A,Ringgold KM,etal.Sleep fragmentation and sepsis differentially impact blood-brain barrier integrity and transport of tumor necrosis factor-alpha in aging〔J〕.Brain Behav Immun,2015;50:259-65.

15Tune GS.Sleep and wakefulness in normal human adults〔J〕.Br Med J,1968;2(5600):269-71.

16Carskadon MA,Brown ED,Dement WC.Sleep fragmentation in the elderly:relationship to daytime sleep tendency〔J〕.Neurobiol Aging,1982;3(4):321-7.

17Webb WB,Swinburne H.An observational study of sleep of the aged〔J〕.Percept Mot Skills,1971;32(3):895-8.

18Van Someren EJ.Circadian and sleep disturbances in the elderly〔J〕.Exp Gerontol,2000;35(9-10):1229-37.

19Van Reeth O,Sturis J,Byrne MM,etal.Nocturnal exercise phase delays circadian rhythms of melatonin and thyrotropin secretion in normal men〔J〕.Am J Physiol,1994;266(6 Pt 1):E964-74.

20Viswanathan N,Davis FC.Suprachiasmatic nucleus grafts restore circadian function in aged hamsters〔J〕.Brain Res,1995;686(1):10-6.

21Pat-Horenczyk R,Klauber MR,Shochat T,etal.Hourly profiles of sleep and wakefulness in severely versus mild-moderately demented nursing home patients〔J〕.Aging(Milano),1998;10(4):308-15.

22Blanco-Centurion CA,Shiromani PJ.Beneficial effects of regular exercise on sleep in old F344 rats〔J〕.Neurobiol Aging,2006;27(12):1859-69.

23Weinert D.Circadian temperature variation and ageing〔J〕.Ageing Res Rev,2010;9(1):51-60.

24Koh K,Evans JM,Hendricks JC,etal.A Drosophila model for age-associated changes in sleep:wake cycles〔J〕.Proc Nat Acad Sci U S A,2006;103(37):13843-7.

25Waalen J,Buxbaum JN.Is older colder or colder older?The association of age with body temperature in 18,630 individuals〔J〕.J Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci,2011;66A(5):487-92.

26Youngstedt SD,Kripke DF.Long sleep and mortality:rationale for sleep restriction〔J〕.Sleep Med Rev,2004;8(3):159-74.

27Basta M,Chrousos GP,Vela-Bueno A,etal.Chronic insomnia and stress system〔J〕.Sleep Med Clin,2007;2(2):279-91.

28Bushey D,Hughes KA,Tononi G,etal.Sleep,aging,and lifespan in Drosophila〔J〕.BMC Neurosci,2010;11:56.

29Liu W,Guo F,Lu B,etal.Amnesiac regulates sleep onset and maintenance in Drosophila melanogaster〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2008;372(4):798-803.

30Kilduff TS.What rest in flies can tell us about sleep in mammals〔J〕.Neuron,2000;26(2):295-8.

31Hendricks JC,Finn SM,Panckeri KA,etal.Rest in Drosophila is a sleep-like state〔J〕.Neuron,2000;25(1):129-38.

32Jyoti A,Plano A,Riedel G,etal.Progressive age-related changes in sleep and EEG profiles in the PLB1Triple mouse model of Alzheimer′s disease〔J〕.Neurobiol Aging,2015;36(10):2768-84.

33Lee JS,Lee SJ,Jeong DU.Effect of age on sleep fragmentation in patients with obstructive sleep apnea syndrome〔J〕.Int J Psychophysiol,2010;77(3):261-2.

34Fetveit A.Late-life insomnia:a review〔J〕.Geriatr Gerontol Int,2009;9(3):220-34.

35Wehr TA.The durations of human melatonin secretion and sleep respond to changes in daylength(photoperiod)〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,1991;73(6):1276-80.

36Levine B,Lumley M,Roehrs T,etal.The effects of acute sleep restriction and extension on sleep efficiency〔J〕.Int J Neurosci,1988;43(3-4):139-43.

37Grimaldi D,Calandra-Buonaura G,Provini F,etal.Abnormal sleep-cardiovascular system interaction in narcolepsy with cataplexy:effects of hypocretin deficiency in humans〔J〕.Sleep,2012;35(4):519-28.

38Silvani A,Bastianini S,Berteotti C,etal.Sleep and cardiovascular phenotype in middle-aged hypocretin-deficient narcoleptic mice〔J〕.J Sleep Res,2014;23(1):98-106.

39Harper DG,Volicer L,Stopa EG,etal.Disturbance of endogenous circadian rhythm in aging and Alzheimer disease〔J〕.Am J Geriatr Psychiatry,2005;13(5):359-68.

40Volicer L,Harper DG,Manning BC,etal.Sundowning and circadian rhythms in Alzheimer′s disease〔J〕.Am J Psychiatry,2001;158(5):704-11.

41Chiaro G,Calandra-Buonaura G,Sambati L,etal.Hypnic jerks are an underestimated sleep motor phenomenon in patients with parkinsonism.A video-polysomnographic and neurophysiological study〔J〕.Sleep Med,2016;26:37-44.

42Scullin MK,Fairley JA,Trotti LM,etal.Sleep correlates of trait executive function and memory in Parkinson′s disease〔J〕.J Parkinsons Dis,2015;5(1):49-54.

43Liguori C,Nuccetelli M,Izzi F,etal.Rapid eye movement sleep disruption and sleep fragmentation are associated with increased orexin-A cerebrospinal-fluid levels in mild cognitive impairment due to Alzheimer′s disease〔J〕.Neurobiol Aging,2016;40:120-6.

44Levine B,Roehrs T,Stepanski E,etal.Fragmenting sleep diminishes its recuperative value〔J〕.Sleep,1987;10(6):590-9.

45Stepanski E,Lamphere J,Roehrs T,etal.Experimental sleep fragmentation in normal subjects〔J〕.Int J Neurosci,1987;33(3-4):207-14.

46Martin SE,Brander PE,Deary IJ,etal.The effect of clustered versus regular sleep fragmentation on daytime function〔J〕.J Sleep Res,1999;8(4):305-11.

47Wimmer ME,Rising J,Galante RJ,etal.Aging in mice reduces the ability to sustain sleep/wake states〔J〕.PLoS One,2013;8(12):e81880.

48Altena E,Ramautar JR,Van Der Werf YD,etal.Do sleep complaints contribute to age-related cognitive decline〔J〕?Prog Brain Res,2010;185:181-205.

49Varga AW,Kishi A,Mantua J,etal.Apnea-induced rapid eye movement sleep disruption impairs human spatial navigational memory〔J〕.J Neurosci,2014;34(44):14571-7.

50Martin MS,Sforza E,Crawford-Achour E,etal.Sleep breathing disorders and cognitive decline in healthy elderly followed for eight years:the PROOF cohort〔J〕.Ann Phys Rehabil Med,2016;59S:e99.

51Varga AW,Ducca EL,Kishi A,etal.Effects of aging on slow-wave sleep dynamics and human spatial navigational memory consolidation〔J〕.Neurobiol Aging,2016;42:142-9.

52Pace-Schott EF,Spencer RM.Sleep-dependent memory consolidation in healthy aging and mild cognitive impairment〔J〕.Curr Top Behav Neurosci,2015;25:307-30.

53Hita-Yanez E,Atienza M,Gil-Neciga E,etal.Disturbed sleep patterns in elders with mild cognitive impairment:the role of memory decline and ApoE epsilon4 genotype〔J〕.Curr Alzheimers Res,2012;9(3):290-7.

54Bedard MA,Montplaisir J,Malo J,etal.Persistent neuropsychological deficits and vigilance impairment in sleep apnea syndrome after treatment with continuous positive airways pressure(CPAP)〔J〕.J Clin Exp Neuropsychol,1993;15(2):330-41.

55Lau EY,Eskes GA,Morrison DL,etal.Executive function in patients with obstructive sleep apnea treated with continuous positive airway pressure〔J〕.J Int Neuropsychol Soc,2010;16(6):1077-88.

56Naegele B,Pepin JL,Levy P,etal.Cognitive executive dysfunction in patients with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS) after CPAP treatment〔J〕.Sleep,1998;21(4):392-7.

57Arvanitakis Z,Fleischman DA,Arfanakis K,etal.Association of white matter hyperintensities and gray matter volume with cognition in older individuals without cognitive impairment〔J〕.Brain Struct Funct,2016;221(4):2135-46.

58Zhang X,Ma L,Li S,etal.A functional MRI evaluation of frontal dysfunction in patients with severe obstructive sleep apnea〔J〕.Sleep Med,2011;12(4):335-40.

59Cross NE,Lagopoulos J,Duffy SL,etal.Sleep quality in healthy older people:relationship with1H magnetic resonance spectroscopy markers of glial and neuronal integrity〔J〕.Behav Neurosci,2013;127(5):803-10.

60Stone WS,Altman HJ,Berman RF,etal.Association of sleep parameters and memory in intact old rats and young rats with lesions in the nucleus basalis magnocellularis〔J〕.Behav Neurosci,1989;103(4):755-64.

61Eli R,Fasciano J.A chronopharmacological diagnostic test and treatment for bipolar disorder and depression:nitric oxide release during sleep causes it to become depressogenic in a subset of patients〔J〕.Med Hypotheses,2006;66(1):72-5.

62Williams MJ,Perland E,Eriksson MM,etal.Recurrent sleep fragmentation induces insulin and neuroprotective mechanisms in middle-aged flies〔J〕.Front Aging Neurosci,2016;8:180.

63Healey ES,Kales A,Monroe LJ,etal.Onset of insomnia:role of life-stress events〔J〕.Psychosom Med,1981;43(5):439-51.

64Sadeh A,Keinan G,Daon K.Effects of stress on sleep:the moderating role of coping style〔J〕.Health Psychol,2004;23(5):542-5.

65Vahtera J,Kivimaki M,Hublin C,etal.Liability to anxiety and severe life events as predictors of new-onset sleep disturbances〔J〕.Sleep,2007;30(11):1537-46.

66Hall M,Buysse DJ,Nofzinger EA,etal.Financial strain is a significant correlate of sleep continuity disturbances in late-life〔J〕.Biol Psychol,2008;77(2):217-22.

67Bonardi JMT,Lima LG,Campos GO,etal.Effect of different types of exercise on sleep quality of elderly subjects〔J〕.Sleep Med,2016;25:122-9.

68Van Someren EJ,Lijzenga C,Mirmiran M,etal.Long-term fitness training improves the circadian rest-activity rhythm in healthy elderly males〔J〕.J Biol Rhythms,1997;12(2):146-56.

69Riedel BW,Lichstein KL,Dwyer WO.Sleep compression and sleep education for older insomniacs:Self-help versus therapist guidance〔J〕.Psychol Aging,1995；10(1):54-63.

70Metaxakis A,Tain LS,Gronke S,etal.Lowered insulin signalling ameliorates age-related sleep fragmentation in Drosophila〔J〕.PLoS Biol,2014;12(4):e1001824.

71Lebestky T,Chang JS,Dankert H,etal.Two different forms of arousal in Drosophila are oppositely regulated by the dopamine D1 receptor ortholog DopR via distinct neural circuits〔J〕.Neuron,2009;64(4):522-36.

72Yamazaki M,Tomita J,Takahama K,etal.High calorie diet augments age-associated sleep impairment in Drosophila〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2012;417(2):812-6.

73Loredo JS,Ancoli-Israel S,Dimsdale JE.Effect of continuous positive airway pressure vs placebo continuous positive airway pressure on sleep quality in obstructive sleep apnea〔J〕.Chest,1999;116(6):1545-9.