HLA-B*5801等位基因阳性的别嘌呤醇重症药疹3例并文献复习

朱小霞，韩睿，程浩

别嘌呤醇是治疗痛风和高尿酸血症的常用药物，据文献报道，此药是一些重症药疹，如药物超敏反应综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的常见致敏药物[1]，病情危重，病死率高。近年来药物遗传学研究发现，一些药物严重不良反应与HLA-B特定的基因型密切相关，如别嘌呤醇引起的SJS和TEN被证实与HLA-B*5801有着明显的相关性[2]。现将浙江大学医学院附属邵逸夫医院2014年以来收治的3例别嘌呤醇重症药疹的临床资料分析报道如下。

1 临床资料

1.1 病例资料 病例1，男性，63岁。因“全身水肿性红斑、鳞屑伴瘙痒、口腔溃疡半个月”入院。1个半月前因“痛风”服用别嘌呤醇片、双氯芬酸钠缓释胶囊及泼尼松龙片等，半月前出现红斑、丘疹，从头部开始逐渐扩展至全身，皮疹逐渐融合成大片状，瘙痒明显，伴口腔溃疡。来本院就诊前当地医院查血常规：白细胞 2.96×109/L，中性粒细胞 19.1×109/L，淋巴细胞8.7×109/L，给予抗过敏治疗，病情无改善，全身潮红水肿，无寒战发热，无胸闷气急，无关节疼痛。后查血常规：白细胞 19.0×109/L，中性粒细胞79.7×109/L，淋巴细胞 10.1×109/L；肾功能：尿酸512.184 mol/L，肌酐128.2 mol/L，尿素氮31.65 mmol/L。当地医院诊断“红皮病”，给予“西替利嗪片及复方甘草酸苷片等”治疗，病情继续加重，尿量进行性减少，每天约200 ml。有痛风病史5年余，高血压病史10年，慢性肾功能不全2年。入院查体：体温36℃，呼吸20次/min，脉搏 90次/min，血压 145/65 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）。神情，精神尚可。全身浅表淋巴结未及明显肿大，水肿面容，口唇、胸部、下肢局部皮肤破损，部分结痂，口腔黏膜多处浅表溃疡，全身泛发红斑、丘疹，部分融合成片，压之部分不褪色，表面有鳞屑。双手背、双下肢I度水肿。四肢无关节肿胀、压痛。入院后查血常规、肾功能及肝功能。胸片：两肺野陈旧性病变，结核？左侧胸膜增厚，两侧胸腔少量积液。B超：脂肪肝。诊断：药物超敏反应综合征、慢性肾功能不全急性加重5期、高血压病、痛风及类固醇性糖尿病。

病例2，女性，85岁。因“全身红斑瘙痒5 d，发热2 d”入院。患者5 d前突发双上肢红斑，逐渐扩展至腹部、臀部，伴瘙痒。发病前因尿酸偏高服用别嘌呤醇片共1个月。当地医院予口服抗过敏药物治疗无效。皮疹泛发至全身，伴颜面水肿。2 d前出现发热、口唇糜烂，体温40℃，伴寒战。当地医院予地塞米松针、葡萄糖酸钙针静滴等治疗无好转。入院查体：口腔疼痛评分5分。咽红，双眼结膜充血，口腔黏膜糜烂，双侧扁桃体II度肿大，无脓点。全身可见米粒至铜钱大小红斑，部分融合，下肢部分红斑表面脱屑，颈部、腋下、肛周破溃糜烂，少许清亮液体渗出。入院后查尿常规、肾功能及肝功能；彩超：肝囊肿；胆囊多发结石，胆囊炎；心电图：心房颤动伴正常心室率，左心室高电压，下壁轻度ST-T改变，侧壁T波改变。诊断：大疱性表皮松解型药疹、肝功能不全、肾功能不全、心功能不全、高血压病3级、心率失常阵发性心房颤动及糖尿病。

病例3，女性，42岁。因“发现肌酐升高2个月余，要求建立血管通路”收治本院肾内科。患者2个月余前因“反复关节痛、泡沫尿1年余”，当地医院住院治疗，诊断“尿毒症”，予扩张血管、利尿、改善肾功能等治疗，肾功能继续恶化。1个月余前因服用别嘌呤醇后出现药疹，表现为全身红斑伴发热。给予激素治疗，皮疹好转后停用激素，皮疹再发加重。有高血压病史 2个月余。入院查体：慢性病容，口唇无紫绀，两肺呼吸音清，未闻及明显干湿罗音；腹软，全腹无压痛及反跳痛，双肾区无叩击痛；全身弥漫性红斑，轻度浮肿，红斑表面糠皮样鳞屑。诊断：慢性肾脏病5期、高血压病、继发性痛风及药物超敏反应综合征。

1.2 治疗 3例患者血清送检 HLAB*5801等位基因。病例1给予甲泼尼龙针40 mg静脉滴注，2次/d，联合血透2次，10 d后患者皮疹较前明显消退，肾功能肌酐降至255 mol/L，尿素氮降至18.03mmol/L，甲泼尼龙逐渐规则减量，皮疹基本消退。病例2给予甲强龙针40mg静脉滴注，每8小时一次，降压、降血糖、强心、利尿、护胃及补钾补钙等对症支持治疗。患者皮疹消退缓慢，口腔糜烂加重，1周后加用人免疫球蛋白针5g静脉滴注，2次/d，连用7 d。患者一般情况好转，全身皮疹明显消退，心肝肾等器官功能指标逐渐好转，激素缓慢减量。病例3给予甲基强龙针40mg静脉滴注，2次/d，联合血透及其他对症支持治疗，皮疹好转，肾功能指标下降。但拔除临时血透管后，患者出现高热，予亚胺培南西斯他丁针、卡泊芬净针等抗感染治疗及对症支持治疗，病情进一步恶化。

1.3 结果 3例 HLA-B*5801等位基因检测结果均为阳性。2例表现为药物超敏反应综合征，1例表现为大疱性表皮坏死松解型药疹。病例1和病例2经足量足疗程糖皮质激素抗过敏治疗及对症支持治疗后，皮疹消退，各项指标好转，激素改为口服出院。病例3经激素抗过敏及血透等积极治疗，皮疹好转，但拔除临时血透管后继发感染，病情恶化，最终因“败血症、感染性休克、多器官功能衰竭”而死亡。

2 讨论

别嘌呤醇及其代谢产物可抑制次黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸合成，是治疗痛风及高尿酸血症的常用药物。伴随此药的广泛应用，出现了不同程度的药物超敏反应，该药引起的药疹发病率为2%～5%[3]，少数患者会出现严重的皮肤不良反应，如重症多形红斑、药物超敏反应综合征和大疱性表皮坏死松解症等重症药疹，病死率高达30%～50%[4]。别嘌呤醇药疹在临床上具有以下特点：（1）患者年龄大，病情重，伴随的内脏损害多。本文中3例均伴有痛风、肾功能不全及高血压病，其中1例还伴有糖尿病，还有1例有肝功能不全、糖尿病及房颤。（2）发病潜伏期长，药疹潜伏期一般在4～20d内，而本文3例发病潜伏期均超过1个月。（3）病程长，易反复，病死率高。别嘌呤醇药疹病程相对其他药疹时间长，可能由于别嘌呤醇的结构与体内正常代谢产物次黄嘌呤和黄嘌呤相似，造成交叉过敏，以及老年人肝肾功能减退影响尿酸及别嘌呤醇的排泄，导致蓄积中毒反应。Sullivan等[5]则认为与遗传有关的慢乙酰化的个体易造成药物蓄积。因此，过敏和蓄积中毒反应使别嘌呤醇药疹病情重，潜伏期长，病程迁延。本文3例中2例为药物超敏反应综合征，1例为大疱性表皮坏死松解型药疹，均属于重症药疹，符合上述特点，治疗难度大，并发症多，其中病例3最终因继发败血症、多脏器功能衰竭而死亡。

早期、足量及足疗程使用糖皮质激素是控制别嘌呤醇重症药疹的关键，但长期大量激素应用容易继发感染、高血压、糖尿病及水电解质紊乱等严重并发症。因此，为了预防别嘌呤醇重症药疹的发生，在用该药治疗时，应从低剂量开始，密切观察不良反应，出现过敏反应，及时停药，尽早治疗。

近年来，随着HLA基因研究的发展，关于 HLA等位基因与药物所致严重不良反应相关性的报道越来越多。很多研究表明，药物所致严重不良反应与HLAB基因的单核苷酸多态性变异有关，且其关联性具有种族特异性和专一性[6]。1989年，Chan等[7]首次报道了HLA与别嘌呤醇引起不良反应相关性的研究。2005年Hung等[2]发现在台湾汉族人群中，别嘌呤醇引起的 SJS或 TEN患者携带HLAB*5801基因型为100%。在我国、韩国和泰国等国家也陆续证实别嘌呤醇引起的重症药疹与HLA-B*5801间存在关联性[8-9]。罗阳等[10]发现别嘌呤醇引起的发疹型药疹与HLA-B*5801间亦存在相关性。本文 3例别嘌呤醇重症药疹患者 HLAB*5801基因检测结果均为阳性，亦说明HLA-B*5801等位基因阳性者服用别嘌呤醇后发生重症药疹的风险非常高。用药前行HLA-B*5801等位基因筛查，不仅可以预防别嘌呤醇药疹尤其重症药疹的发生，提高用药安全，更可对别嘌呤醇重症药疹进行早期诊断，及时停药，尽早治疗，有助于减少并发症，降低病死率。