产后甲状腺炎的研究进展

彭春玲，罗蓉，余剑

产后甲状腺炎（PPT）是指妇女在分娩或者流产后1年内发生的一种甲状腺功能异常性疾病，属于自身免疫性甲状腺炎的一种类型，不包括妊娠前已经确诊的甲状腺方面疾病。根据以往报道各地PPT患病率不同，英国16.7%，泰国1.1%，加拿大21.1%，中国大陆地区约为11.54%[1]。近年来PPT发病率有上升趋势，本文就现阶段对产后甲状腺炎国内外的研究做一综述，旨在为临床诊疗提供参考。

1 发病原因及发病机制

PPT发病的关键原因目前认为是妊娠期免疫耐受和产后的免疫反弹[2]。妊娠期之所以不发病是因为妊娠期的免疫耐受机制，而产后出现免疫反弹，导致免疫抑制作用消失，使甲状腺过氧化物酶抗体（TpoAb）水平降至孕前水平或者升高；从而引起机体的免疫反应，甲状腺滤泡细胞出现急剧破坏，使四碘甲状腺原氨酸（T4）与三碘甲状腺原氨酸（T3）一过性水平上升，还会导致有些孕前已经存在但未表现出的甲状腺炎被检出。不仅TpoAb滴度、补体水平（C水平）、自然杀伤细胞（NK细胞）、自身免疫性T淋巴细胞、Fas系统和本病的发生相关；近些年的研究表明本病还与遗传因素（如HLA-DR3、DR4及DR5阳性等）、环境因素（硒剂的缺乏、碘剂的过量摄入及吸烟等）、内分泌因素和胎儿微嵌合体学说相关[3]。也有研究显示产后高的瘦素水平亦与其相关[4]。

2 临床诊断与鉴别诊断

PPT典型的临床表现是在产后6周到6个月会出现短暂的甲状腺功能亢进期（甲亢）。如患者感心情烦躁、易怒、心慌、手抖、多汗、食欲亢进及体质量下降等，然后出现短暂的甲减期，患者会出现嗜睡、乏力、纳差、体质量增加、畏寒、皮肤干燥及便秘；有些仅表现为情绪低落、敏感多疑等精神症状，重则出现黏液性浮肿，产后1年左右多可恢复正常。部分病患仅在体格检查时发现甲状腺肿大。实验室检查提示TPOAb和/或甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性，双侧甲状腺B超可表现为弥漫性或局灶性低回声区[5]。甲状腺摄131I率低于正常水平，提示本病是由于甲状腺自身免疫破坏所致，而非甲状腺腺体本身分泌过多甲状腺激素；鉴于孕妇产后哺乳期，一般不做此项检查，除非鉴别诊断困难。确诊本病需甲状腺穿刺病理活检看到弥漫性或局灶性淋巴细胞浸润；但不形成生发中心，没有Hurthle细胞。

本病患者发现时可以表现为甲亢期或甲减期，应注意鉴别诊断，避免临床漏诊、误诊。（1）PPT甲状腺毒症期和产后初发的毒性弥漫性甲状腺肿鉴别：后者甲状腺摄131I率升高，而且促甲状腺素受体抗体（TR-Ab）测定阳性，前者相反；甲状腺B超后者一般表现为弥漫性甲状腺肿、血流丰富。（2）PPT和席汉氏综合征的鉴别：PPT甲减期表现为原发性甲减，TSH升高，且升高幅度明显。席汉氏综合征有产后大出血病史，甚则失血性休克，产后无乳，闭经等表现，从而出现继发性甲减，TSH下降、正常，有20%患者表现为轻度升高，一般不超过20mIU/L；同时伴随其他垂体激素下降，尤其是TSH升高的这部分患者注与PPT甲减期鉴别，容易误诊。（3）PPT和桥本甲状腺炎的鉴别：一般根据病史、超声检查、化验结果可以鉴别此两类疾病，难以鉴别时可以进行甲状腺细针穿刺细胞学检查，桥本甲状腺炎病理提示有淋巴细胞浸润，而且有生发中心形成。PPT还要和产后精神类疾病进行鉴别，丹麦的一项队列研究发现产后初发自身免疫性甲状腺疾病与精神障碍有明显相关性，但具体机制尚不清楚[6]。

3 临床治疗

本病本身有一定的自限性，诊断明确的前提下，如果病情较轻，症状不明显，可不予药物治疗。症状明显者给予相应的药物对症治疗。根据患者所处疾病阶段选择适宜的治疗方案。甲状腺毒症期嘱患者低碘饮食，使用 受体阻滞剂改善临床症状，要注意药物使用尽量剂量小，疗程短，但不主张给予抗甲状腺药物治疗。甲减阶段需要短期补充左甲状腺素（L-T4）治疗至产后1年，然后停药观察；若再次出现甲减需长期服用 LT4，如果发展为永久性甲减则需要终身激素替代治疗[7-8]。产后患者可以正常哺乳的情况下，按正常成人甲减控制目标用药，待停止哺乳时再试行停药观察。如果患者发现已经怀孕或者计划再次妊娠的妇女，不应减少L-T4的剂量，更不能尝试停药，而应该按照备孕期及妊娠期甲减控制目标治疗。

4 防治

PPT患者永久性甲减发生率为20%～40%[9]，其发展为甲减与甲状腺过氧化物酶抗体持续高滴度、促甲状腺素较高水平、PPT甲减期持续时间长、甲状腺B超显示明显的持续性低回声区域相关，还与孕妇高龄、多次妊娠有关。PPT不仅会引起永久性甲减，需终身服药替代治疗，给患者造成很大困扰；而且影响再次妊娠孕妇及胎儿的身心健康。早期发现早期治疗PPT尤为重要，2012年我国指南推荐PPT患者需要在发病后8年内每年检查TSH，早期发现永久性甲减并且给予治疗[7]。2017年美国甲状腺协会指南（ATA）推荐，产后每年都要复查血清TSH水平[8]。既往已有多项研究表明，孕早期TpoAb与TgAb阳性不仅对母婴结局有影响，而且会增加PPT患病率[1，10]。2017年ATA指南指出：建议将妊娠早期TSH参考值上限定为4.0mIU/L，此后临床上对TPOAb、TGAb阳性合并TSH大于妊娠期特异参考范围的孕妇采用 LT4替代治疗，这是基本无争议的，但是对于TPOAb、TGAb阴性，达到妊娠期亚甲减诊断指标的患者是否需要 L-T4替代治疗是有争议的。虽然有研究表明妊娠期和产后使用 L-T4替代治疗可以预防PPT[11]，但是也有研究发现妊娠期曾经使用 L-T4替代治疗过的孕妇容易患PPT[12]；出现上述情况考虑与甲状腺自身免疫有关。孕期因为免疫抑制使孕妇需要 L-T4的替代治疗从而达到妊娠期甲状腺功能的控制目标，然而产后免疫抑制的解除使得孕妇甲状腺功能得以恢复，甲状腺功能维持在一个新的水平；所以妊娠期如何合理使用 L-T4的替代治疗有待临床上进一步研究。目前关于PPT防治，包括妊娠期补充碘剂[13]、硒制剂[14]、鱼油[15]和产后补充鱼油、25-羟维生素 D[16]等，但仍缺乏更多的临床研究证明其利弊。

综上所述，PPT重在如何防治，如何早期发现、早期诊断、早期治疗，以减少不良结局的发生。随着对甲状腺疾病及其对母婴不良结局影响的认识，越来越多的孕妇于妊娠期首次启用 L-T4替代治疗，但是对于其产后管理仍处于摸索阶段，这其中包括甲减初诊时的严重程度，妊娠期为保证正常甲状腺功能所需L-T4的最大替代剂量以及甲状腺抗体的变化情况等，产后是否会因为孕期LT4的替代治疗从而导致PPT的发生仍需要更多临床资料积累总结经验，需要更多的临床研究以达到最好的母婴结局，从而更好地控制PPT的发生。