“北京方案”开启移植医学新时代

何梁何利基金在中央领导同志亲切关怀下，在科技部、教育部等部门的大力支持下，由香港爱国金融家何善衡、梁銶琚、何添、利国伟共同捐资4亿港币于1994年创立，旨在奖励取得杰出成就的中国科学家，倡导尊重知识、尊重人才、崇尚科学的社会风尚，激励科技工作者勇攀科学技术高峰，促进祖国科学技术进步与创新。

1997年，我国著名血液病学家、造血干细胞移植专家、中国工程院院士陆道培教授获得何梁何利科学与技术进步奖。21年后，他的学生、北京大学人民医院黄晓军教授再次获此殊荣，成为2018年度医药领域112名候选人中脱颖而出的7名获奖科学家之一。

北京大学人民医院黄晓军教授

2018年11月6日，在何梁何利基金2018年度颁奖大会上，主办方宣读了黄晓军的获奖词：发展完善国际原创的单倍体移植体系——“北京方案”，成功突破白血病骨髓移植供体不足的世界性难题，成为全球一半以上单倍体骨髓移植患者的首选方案，引领人类移植医学进入“人人都有供者”的新时代……

科研锲而不舍

作为一种恶性血液疾病，白血病的死亡率位居儿童恶性疾病死亡率第1位、成人恶性疾病死亡率第6位。在多数人脑海里，一旦患上了白血病，就等同于生命走到了尽头。20世纪七八十年代，西方国家骨髓移植治疗技术的出现，被看作是上帝为白血病患者打开的一扇求生之门。

根据西方当时骨髓移植的传统理论，移植需要供者和接受者的HLA（人类白细胞抗原）一致。然而，这种相合的几率在兄弟姐妹之间只有1/4，父母与子女之间为0。没有血缘关系的人群，全相合的概率更是只有十万分之一。这对于独生子女家庭已经成为主流社会结构的中国，以及“少子化”倾向已明显的国家和地区而言，骨髓供体来源不足，已经威胁着人类社会文明前进的步伐。打破供者不足的“瓶颈”，成为20世纪90年代全球科学家的共识。

1990年，黄晓军在北京医科大学准备博士毕业题材，研究方向正是“半相合”技术移植解决供着不足的问题。遗憾的是，造血干细胞中有一种T细胞，虽然能抗肿瘤和抗感染，但对正常细胞的杀伤力也同样大。因而，采用“半相合”技术进行移植后，常会出现令人头疼的“抗宿主病”。由于接受移植的患者排异反应非常大，移植后生存率仅为20%。为应对这个问题，国外科学界普遍是将T细胞去除，这可以说是当时的经典做法。但完全去掉T细胞后，患者术后出现感染和复发的几率又有所升高，所以，“半相合”技术难以得到推广普及。无奈，最后黄晓军改变了毕业题材。

1996年，黄晓军组建了自己的研究团队，再次开始了这项研究。这次黄晓军受中国文化的启发，调整了思路。“西方文化比较直接，不好的东西就要去掉。而东方文化则更具有柔韧性。”黄晓军认为，正如T细胞有好的一面也有不好的一面，因此不必完全扼杀它，如果前期用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)把T细胞的功能先抑制下去，等到后期再把它发挥出来，这样前期既不会抵抗宿主，后期又能发挥抗感染作用，问题便会迎刃而解。

按照自己的想法，黄晓军带领团队做起了体外实验，对G-CSF的机制进行系统的免疫耐受研究。然而，科研经费成为了新的难题，多次申报科研基金，都因成果的不确定性而被“枪毙”。直到2000年前后，黄晓军才终于从北大医学部申请到8万元创新基金。这个项目的成功申请给了黄晓军极大信心：“这8万元经费，如同种子，落地生根。”

2001年，黄晓军的研究取得了重大成果，首例“不去T细胞单倍型造血干细胞移植”患者奇迹般地活了下来，康复出院。随即，这项技术在临床中逐渐得以应用，到2004年，案例数已达到100余例。

成果惠及海外

在黄晓军和团队的努力下，科研成果收获颇丰：他们证明了G-CSF和抗胸腺球蛋白诱导免疫耐受、外周血和骨髓移植物混合应用是移植成功的关键，初步阐明上述因素通过调节性T细胞、髓源性抑制细胞等发挥作用；单中心研究证实单倍型移植治疗急性白血病总生存优于单纯化疗及脐血移植，达到了与非血缘供者移植等同的疗效；建立了基于G-CSF诱导免疫耐受治疗再生障碍性贫血及白血病的其他原创性预处理方案……

2013年，国际著名期刊《Blood》发表了意大利一个骨髓移植团队联合以色列医生模拟黄晓军研究成果所做的移植学术文章，《Blood》同期特邀欧洲骨髓移植学会移植免疫学组主席Andrea Velardi作出评论：“北京黄晓军团队首创该技术，罗马Di Bartolomeo团队模仿该技术取得良好效果”。

2015年，“骨髓移植之父”、诺贝尔奖获得者托马斯教授团队主编的权威教材《托马斯造血干细胞移植》第五版介绍，意大利等多国的临床试验证实了北京大学黄晓军等创立的“Beijing Regimen”的有效性，这是黄晓军团队方案首次以英文“北京方案”出现在国际期刊上。

2016年，世界骨髓移植协会主席Kodera教授在美国骨髓移植会刊《Biol Blood Marrow Transplant》撰写文章总结全球单倍型移植进展，正式对“北京方案”作出定义，称“北京方案”(Beijing Protocol)是单倍型移植抗宿主病、复发、供者选择、适应证等持续改进形成的综合体系，是“缺乏相合供者的可靠替代方案”。

黄晓军教授在讲解“北京方案”。

欧洲骨髓移植大会主席Nicolaus Kroger表示，骨髓移植目前世界上基本上有三种方案，美国、欧洲和北京方案，但目前欧洲单倍型移植近一半运用的就是“北京方案”。欧美方案主要依靠的是骨髓库提供配型，美国虽也做单倍型，但效率远低于“北京方案”。

黄晓军的学生赵晓甦说，“北京方案”不仅指单倍体移植术，还包括移植前的预处理、移植后抗感染、降低移植物抗宿主病，以及对不同年龄性别病情的患者个性化治疗方案等。因而，“北京方案”不是一个点，而是一个体系。

如今，“北京方案”推广至全国上百家医疗机构，全国95%以上的移植手术采用“北京方案”进行，单倍型移植已成为国内最多的移植模式，每年近5000人受益，并推广至意大利、以色列、法国、韩国等国，成为目前世界主流的单倍型移植方案。

“医生就是应该不断创新，抓住热点研究，快速推广成熟的实用性技术，并善于交流融合，来整体迅速提高我国血液病诊疗水平。”黄晓军说道，未来，他希望把造血干细胞移植这样一种免疫治疗疗法，变成细胞治疗疗法，从而将白血病的治疗方法提升到一个新的高度。