舒洛地特软胶囊对早期糖尿病肾病患者血管内皮功能及微炎症反应状态的影响

任凌燕 朱鸣　石茜　杨勇　王霄一

[摘要] 目的 探讨舒洛地特软胶囊对早期糖尿病肾病患者血管内皮功能及微炎症反应状态的影响。 方法 选择2015年9月～2017年12月在我院治疗的早期糖尿病肾病患者140例为研究对象，随机分为两组，各70例。對照组给予常规控制血糖、降脂、降压；观察组在对照组治疗方式的基础上，加用舒洛地特软胶囊治疗，250 LSU/次，2次/d，连续治疗3个月。观察治疗前后两组患者血浆内皮素-1（ET-1）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素- 6（IL- 6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血肌酐（Cr）、血浆白蛋白（Alb）、24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）水平。结果 观察组总有效率75.71%高于对照组的44.28%（P<0.01）。治疗3个月后，观察组血浆ET-1明显低于对照组，血浆hs-CRP、IL-6、TNF-α均明显低于对照组（P均<0.05）。观察组血浆Alb明显高于对照组，24 h UAER明显低于对照组（P<0.05）。 结论 舒洛地特软胶囊能够明显降低早期糖尿病肾病患者蛋白尿，增加血浆白蛋白，减轻早期糖尿病肾病患者的血管内皮细胞损伤，并改善患者的微炎症反应状态。

[关键词] 舒洛地特软胶囊；早期糖尿病肾病；血管内皮功能；微炎症反应状态

[中图分类号] R587.2；R692.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）29-0030-04

Effect of sulodexide soft capsule on vascular endothelial function and micro-inflammatory response in the patients with early diabetic nephropathy

REN Lingyan1 ZHU Ming1 SHI Qian2 YANG Yong1 WANG Xiaoyi1

1.Department of Nephrology， the First Peoples Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China； 2.Central Laboratory， the First Peoples Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of sulodexide soft capsule on the endothelial function and microinflammatory response in the patients with early diabetic nephropathy. Methods 140 patients with early diabetic nephropathy who were admitted to out hospital from September 2015 to December 2017 were randomly divided into two groups， with 70 cases in each group. The control group was given routine control of blood glucose， reduction of blood lipid and blood pressure. On the basis of the control group， the observation group was further given sulodexide soft capsule， 250 LSU/time， twice a day， for 3 months continuously. The plasma endothelin-1（ET-1）， high-sensitivity C-reactive protein （Hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α）， serum creatinine （Cr）， plasma albumin （Alb）， 24-hour urinary protein excretion rate （24 h UAER） were observed in the two groups before and after treatment. Results The total effective rate in the observation group was 75.71%， which was higher than that of 44.28% in the control group（P<0.01）. After 3 months of treatment， plasma ET-1 in the observation group was significantly lower than that in the control group， and plasma hs-CRP， IL-6， and TNF-α were significantly lower than those in the control group （all P<0.05）. Plasma Alb was significantly higher in the observation group than in the control group， and 24 h UAER was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Sulodexide soft capsule can significantly reduce proteinuria in the patients with early diabetic nephropathy， increase plasma albumin， reduce vascular endothelial cell damage in patients with early diabetic nephropathy， and improve the patient's micro-inflammatory response.

[Key words] Sulodexide soft capsule； Early diabetic nephropathy； Vascular endothelial function； Microinflammatory response

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）在临床上以大量蛋白尿为特点，容易导致患者高度浮肿，即使肾功能未达到CKD5期，由于高度浮肿等原因，患者不得不进入透析状态[1]。目前关于糖尿病肾病的具体机制尚不十分明确。现在多种研究认为肾脏局部的血管内皮损伤及其微炎症状态在DN的发病机制中起到了重要作用[2]。Yin J等[3]证实舒洛地特软胶囊属低分子肝素类药物，能够通过上调Klotho蛋白表达进而保护肾脏免受氧化应激损伤。本文选取2015年9月～2017年12月在我院接受治疗的糖尿病肾病持续蛋白尿患者140例，探讨舒洛地特软胶囊对早期糖尿病肾病患者血管内皮功能及微炎症反应状态的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年9月～2017年12月在我院接受治疗的肾内科患者140例，且符合早期糖尿病肾病的分期诊断标准，将其随机分为对照组和观察组，每组各70例。对照组中男40例，女30例，平均年龄（68.23±18.78）岁；观察组中男46例，女24例，平均年龄（69.39±19.32）岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者临床资料比较（x±s）

1.2纳入标准及排除标准

入组的所有患者符合1999年世界卫生组织（WHO）关于糖尿病的诊断标准，糖尿病肾病符合Megensen标准分期Ⅲ期标准，尿白蛋白排泄率（UAER）3个月内连续2次为（0.03～0.3）g/24 h[4]。纳入标准：年龄30～70岁；患者本人及家属同意并且签署知情同意书。排除标准：合并其他类型肾脏病如：狼疮性肾炎、IgA肾病、紫癜肾炎、膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症等糖尿病肾病患者；近1个月内出现感染：包括上呼吸道感染、肺部感染、泌尿系感染等糖尿病肾病患者；长期使用抗氧化剂药物患者；排除糖尿病急性并发症、高血压病、精神障碍、妊娠妇女、哺乳期妇女等[4，5]。

1.3方法

所有患者在治疗期间均接受饮食及适量运动控制。所有患者均三餐前皮下注射门冬胰岛素注射液 （丹麦诺和诺德公司，国药准字J20100124，规格：每支300 IU）和睡前皮下注射甘精胰岛素注射液[赛诺菲安万特（北京）制药有限公司，国药准字J20140052，规格：每支300 IU]，根据患者情况调整剂量，使血糖控制在正常范围，糖化血红蛋白控制在7.0%以下。口服阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H2005 1408，规格：每粒20 mg）控制血胆固醇，口服非诺贝特胶囊（法国利博福尼制药有限公司，国药准字H2010 0602，规格：每粒200 mg）控制血甘油三酯，口服硝苯地平控释片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J2013 0115，规格：每粒30 mg）控制血压，根据患者情况调整剂量，使血压控制在130/80 mmHg 以下，血脂控制在正常水平。在此治疗的基础上，观察组加用舒洛地特软胶囊（意大利阿尔法韦士曼制药公司，国药准字H20140119，规格：每粒250 LSU），1粒/次，2次/d，连续治疗3个月。

1.4观察指标

均于采血前一晚10：00后禁食，于第2天晨间6：00～6：30抽取空腹静脉血5 mL。采用全自动生化仪（奥林巴斯AU-400）测定两组患者血浆Alb、Cr （血浆Alb、Cr试剂盒均来自南京建成生物科技有限公司）水平；治疗前后采用双抗体夹心ELISA测定两组患者ET-1、hs-CRP、IL-6、TNF-α、24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）水平（ELISA试剂盒均来自南京建成生物科技有限公司）。

1.5 疗效判定标准

显效：各项指标与治疗前相比明显改善，其中24 h UAER指标减少幅度>50%；有效：症状减轻但上述指标未达到显效标准；无效：治疗前后症状及相关指标均无明显变化，甚至加重。总有效率=显效率+有效率[6]。

1.6统计学处理

采用SPSS16.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，多组样本间均数比较采用方差分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2檢验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗3个月后，观察组总有效率75.71%明显高于对照组的44.28%，差异有统计学意义（P<0.01），见表2。

2.2 两组患者血浆ET-1水平的比较

治疗3个月后，观察组血浆ET-1较治疗前明显下降，且明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3 两组患者血浆hs-CRP、IL-6、TNF-α水平的比较

治疗3个月后，观察组血浆hs-CRP、IL-6、TNF-α较治疗前明显下降，且均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4、5。

2.4 两组患者Alb、Cr、24 h UAER水平的比较

治疗3个月后，观察组血浆Alb较治疗前明显升高，且明显高于对照组，观察组24 h UAER较治疗前明显下降，且明显低于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05），两组患者Cr比较无明显差异，见表6、7。

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病最常见微血管并发症，临床上以大量蛋白尿、明显低蛋白血症为主要特点，极易导致患者高度浮肿，即使肾功能未达到CKD5期，由于高度浮肿等原因，患者不得不进入透析状态，严重影响患者的生活质量，同时给家庭及社会带来巨大的经济负担[2]。近年来，糖尿病发生率也日益增多，导致进入透析状态的患者相应增加，且基础疾病为糖尿病肾病的透析患者长期生存率大大低于其他透析患者，因此，如何有效治疗糖尿病肾病并延缓糖尿病肾病患者的疾病进程是一个极其严峻的医学挑战。目前关于糖尿病肾病的治疗比较单一，临床上主要以控制饮食，控制血糖血压，限制蛋白摄入，口服ACEI/ARB等药物降低蛋白尿为主，治疗效果不佳[5]。舒洛地特作为一种新型肾脏保护剂，能显著降低血液的黏稠度，从而防止血栓形成[7]，能够有效保护肾脏滤过膜通透性及肾脏微循环血管壁[8]，同时可以降低糖尿病肾病患者的尿蛋白水平[9，10]。

多种研究已经证实，糖尿病微血管并发症的产生与内皮细胞功能障碍有着十分密切的关系[11]。ET在血管内皮细胞合成与分泌过程中起着重要作用，糖尿病患者高血糖的毒性能够损害血管内皮系统，进而促进内皮系统合成和释放 ET 增多，并作用于临近的平滑肌细胞，产生强烈的收缩血管作用，由于ET 的缩血管作用又可导致微循环异常，组织缺血缺氧，进而加重内皮损害及促进 ET 合成与释放[12]，血浆ET水平增高被认为是内皮细胞损伤的重要标志[13]，因此，本次实验中我们选择血浆ET-1为判定患者血管内皮功能的主要指标。ET可以激活血浆中的单核细胞，促使单核细胞产生炎症细胞因子[14]，而炎症细胞因子水平的增加又会导致ET水平升高，周而复始，使得间质炎症反应不断加剧，进一步损害血管内皮细胞[15]，ET-1对于诊断糖尿病肾病患者血管内皮损伤具有重要作用。舒洛地特在体内生物利用度高，与内皮细胞有较高的亲和力，在吸收的药物中，至少有90%存在于血管内皮，对血管内皮有很好的保护作用[16]。本研究发现DN患者血浆ET-1显著增高，经舒洛地特软胶囊治疗后，血浆ET-1明显下降，提示舒洛地特软胶囊可以明显减轻糖尿病肾病持续蛋白尿患者的血管内皮的损害，改善患者的预后。同时观察组血浆Alb明显高于对照组，24 h UAER明显低于对照组，提示舒洛地特软胶囊能够明显降低早期糖尿病肾病患者蛋白尿，增加血浆白蛋白。

微炎症是指以巨噬细胞为主的炎症细胞存在于糖尿病肾病患者的肾小球及肾间质中，导致肾小球的损伤，这类炎症是一种低水平、持续的非显性炎症状态，具有相对的隐匿性和持续性，主要表现为炎症细胞因子如IL[17]、TNF-α[18]、CRP[19，20]等的轻度升高，其本质就是免疫炎性反应[21]。本研究结果显示，治疗3个月后，观察组早期糖尿病肾病患者血浆hs-CRP、IL-6、TNF-α均明显低于对照组，提示舒洛地特软胶囊可以改善早期糖尿病肾病患者的微炎症反应状态。

综上所述，舒洛地特软胶囊能够明显降低早期糖尿病肾病患者蛋白尿，增加血浆白蛋白，减轻患者的血管内皮细胞损伤，并改善患者的微炎症反应状态，具有肾脏保护作用，是治疗早期糖尿病肾病的有效方法之一，同时为舒洛地特软胶囊作用于早期糖尿病肾病提供了理论依据，值得临床推广应用，但具体机制有待进一步研究。

[参考文献]

[1] Jiang Y，Fine JP，Mottl AK. Competing risk of death with end-stage renal disease in diabetic kidney disease[J]. Advances in Chronic Kidney Disease，2018，25（2）：133-140.

[2] Florez JC. Genetics of diabetic kidney disease[J]. Semin Nephrol，2016，36（6）：474-480.

[3] Yin J，Chen W，Ma F，et al. Sulodexide pretreatment attenuates renal ischemia-reperfusion injury in rats[J].Oncotarget，2017，8（6）：9986-9995.

[4] 胡漪玲，关文明，徐伟芹，等. 益肾化湿颗粒联合舒洛地特对早期老年糖尿病肾病氧化应激及内皮功能的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2016，22（5）：211-214.

[5] Chen Y，Liu P，Chen X，et al. Effects of different doses of irbesartan combined with spironolactone on urinary albumin excretion rate in elderly patients with early type 2 diabetic nephropathy[J]. Am J Med Sci，2018，355（5）：418-424.

[6] 孫源博，刘孝琴，李悦，等. 舒洛地特联合贝前列素钠治疗糖尿病肾病的疗效观察[J].中国现代医学杂志，2018，28（9）：117-122.

[7] Breyer MD，Susztak K. Developing treatments for chronic kidney disease in the 21st century[J]. Semin Nephrol，2016，36（6）：436-447.

[8] 潘红珍. 坎地沙坦联合舒洛地特软胶囊治疗糖尿病肾病持续蛋白尿的疗效观察[J].中国药房，2015，26（29）：4130-4132.

[9] Ziliteanu D， Atasie T， Voiculescu M. Efficacy of long-term low-dose sulodexide in diabetic and non-diabetic nephropathies[J].Rom J Intern Med，2015，53（2）：161-169.

[10] Olde Engberink RH，Heerspink HJ，de Zeeuw D，et al. Blood pressure-lowering effects of sulodexide depend on albuminuria severity：Post hoc analysis of the sulodexide microalbuminuria and macroalbuminuria studies[J]. Br J Clin Pharmacol，2016，82（5）：1351-1357.

[11] Loeffler I，Liebisch M，Allert S，et al. FSP1-specific SMAD2 knockout in renal tubular，endothelial，and interstitial cells reduces fibrosis and epithelial-to-mesenchymal transition in murine STZ-induced diabetic nephropathy[J].Cell Tissue Res，2018，372（1）：115-133.

[12] 高梅. 内皮素和一氧化氮检测对糖尿病血管内皮功能的评价作用[J].齐齐哈尔医学院学报，2015，36（29）：4422-4423.

[13] Caires A，Fernandes GS，Leme AM，et al. Endothelin-1 receptor antagonists protect the kidney against the nephrotoxicity induced by cyclosporine-A in normotensive and hypertensive rats[J]. Braz J Med Biol Res，2017， 51（2）：e6373.

[14] Peng T，Li X，Hu Z，et al. Predictive role of endothelin in left ventricular remodeling of chronic kidney disease[J]. Ren Fail，2018，40（1）：183-186.

[15] 楊勇，王霄一，冯跃华，等. 通脉片对维持性血液透析患者血管内皮功能及微炎症反应状态的影响[J]. 中华中医药学刊，2016，34（6）：1397-1400.

[16] Sosińska P，Baum E，Makowiak B，et al. Sulodexide reduces the proinflammatory effect of serum from patients with peripheral artery disease in human arterial endothelial cells[J]. Cell Physiol Biochem，2016，40（5）：1005-1012.

[17] Babaei M，Dashti N，Lamei N， et al. Evaluation of plasma concentrations of homocysteine，IL-6，TNF-alpha，hs-CRP，and total antioxidant capacity in patients with end-stage renal failure[J].Acta Med Iran，2014，52（12）：893-898.

[18] Hao S，Hao M，Ferreri NR. Renal-specific silencing of TNF（Tumor Necrosis Factor） unmasks salt-dependent increases in blood pressure via an NKCC-2A（Na+-K+-2Cl-cotransporter isoform A）-Dependent mechanism[J]. Hypertension，2018，71（6）：1117-1125.

[19] Yoo H，Dos Reis R，Telini W，et al. Association of pulmonary hypertension with inflammation and fluid overload in hemodialysis patients[J]. Iran J Kidney Dis，2017， 11（4）：303-308.

[20] Malenica M，Silar M，Duji T，et al. Importance of inflammatory markers and IL-6 for diagnosis and follow up of patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Med Glas（Zenica），2017，14（2）：169-175.

[21] 李萍，方莉，蔡秋萍，等. 糖尿病肾病患者微炎症和氧化应激水平及其影响因素分析[J].南京医科大学学报：自然科学版，2016，36（2）：214-217.

（收稿日期：2018-04-23）