托伐普坦治疗慢性心力衰竭合并低钠血症患者的近期疗效及安全性

刘静

[摘要] 目的 分析托伐普坦治療慢性心力衰竭合并低钠血症患者的近期疗效及安全性。 方法 选取2016年10月～2017年10月间收治于我院的慢性心力衰竭合并低钠血症患者82例作为研究对象，采用电脑随机分组方式将其分为对照组和研究组两组，其中对照组40例给予高渗盐水联合呋塞米治疗，研究组42例在对照组治疗的基础上给予托伐普坦治疗。对比分析两组患者治疗后的血清钠、左室射血分数（LVEF）、24 h尿量、体质量、血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、抗利尿激素（ADH）。 结果 经过 1 w治疗后，研究组患者血清钠、LVEF以及24 h尿量情况高于对照组；同时体质量、NT-proBNP以及ADH等指标低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组治疗总有效率（90.48%）较对照组（72.50%）高，差异有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 针对慢性心力衰竭合并低钠血症患者的治疗，在治疗期间给予托伐普坦能够对患者的心力衰竭情况起到良好的改善作用，提高血清钠浓度，降低了利尿剂抵抗，具有较高的安全性，临床中值得推广使用。

[关键词] 托伐普坦；慢性心力衰竭；低钠血症；利尿

[中图分类号] R541.61 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）29-0034-04

Short-term efficacy and safety of Tolvaptan in the treatment of patients with chronic heart failure complicated with hyponatremia

LIU Jing

Department of Cardiology， Shenyang Tenth People's Hospital， Shenyang 110044， China

[Abstract] Objective To analyze the short-term efficacy and safety of tolvaptan in the treatment of patients with chronic heart failure complicated with hyponatremia. Methods From October 2016 to October 2017， 82 patients with chronic heart failure complicated with hyponatremia who were admitted to our hospital were selected as the study subjects according to the computer randomization method. Among them， 40 patients in the control group were given hypertonic saline combined with furosemide； 42 patients in the study group were given tolvaptan on the basis of treatment in the control group. The serum sodium， left ventricular ejection fraction（LVEF）， 24 h urine volume， body mass， plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）， and anti-diuretic hormone（ADH） were compared and analyzed between the two groups. Results After one week of treatment， the serum sodium， LVEF and 24 h urine volume in the study group were higher than those in the control group； at the same time， body mass， NT-proBNP and ADH were lower than those in the control group， and the differences in the data were statistically significant（P<0.05）； the total effective rate of treatment in the study group （90.48%） was higher than that in the control group（72.50%）， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion For the treatment of patients with chronic heart failure complicated with hyponatremia， administration of tolvaptan during the treatment can better improve the heart failure of patients， improve serum sodium concentration， reduce diuretic resistance， has a high safety， and is worthy of popularization and application in clinical practice.

[Key words] Tolvaptan； Chronic heart failure； Hyponatremia； Diuresis

慢性心力衰竭患者普遍伴有低钠血症及液体潴留的情况，极有可能诱发患者出现心律失常，情况危急时可威胁患者的生命安全，部分患者还可能存在抽搐及意识障碍[1]。临床传统的治疗方案为补充高渗盐水联合大剂量髓袢利尿剂，但治疗效果不尽人意，利尿剂在排出水分的同时也将人体所需的钠排出，使低钠血症加重[2]，加重了患者的肾功能损害，导致更加严重的液体潴留发生，从而产生利尿抵抗，托伐普坦在排水的同时不会将钠排出，使血钠浓度增高，具有良好的治疗效果，我院对42例慢性心力衰竭合并低钠血症患者采用托伐普坦治疗。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2016年10月～2017年10月间收治于我院的慢性心力衰竭合并低钠血症患者82例作为研究对象，采用电脑随机分组方式将其分为对照组和研究组两组，其中对照组40例给予高渗盐水联合大剂量呋塞米治疗，研究组42例在对照组治疗的基础上给予托伐普坦治疗。研究组中男29例，女13例，年龄50～75岁，平均（60.3±3.5）岁；轻度低钠（130 mmol/L≤血清钠<135 mmol/L）者，19例；中度低钠（125 mmol/L≤血清钠<130 mmol/L）者，17例；重度低钠（血清钠<125 mmol/L）者，6例。对照组中男25例，女15例；年龄53～77岁，平均（63.5±3.1）岁；轻度低钠者20例，中度低钠者16例，重度低钠者4例。纳入标准：（1）年龄均≥50岁；（2）满足中华医学会心血管病学分会修订《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[3]相关标准；（3）尿量<800 mL/d，血清钠浓度<135 mmol/L。排除标准[4-5]：（1）无尿液排出或肾功能不全者；（2）因心脏结构性障碍对射血功能及心室充盈产生影响的患者；（3）活动性心肌炎、心肌梗死、洋地黄中毒或心房纤颤患者；（4）恶性肿瘤者；均签署知情同意书，同时经医院伦理学委员会批准，两组的基本资料比较均无明显差异（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

所有患者均按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[3]相关标准，给予限盐、卧床、袢利尿剂、洋地黄类制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，并给予扩血管药物、β-受体阻滞剂，视患者病情需要采用降糖药及降压药等。联合左西孟旦注射液（国药准字H20100043，齐鲁制药有限公司；规格：5 mL：12.5 mg），首次使用者剂量根据6 μg/kg采用静脉方式注射，时间10 min，后改为0.1 μg/（kg·min）静脉泵持续注射24 h。对照组患者采用呋塞米注射液（国药准字H31021075，上海朝暉药业有限公司；规格：2 mL：20 mg）治疗，20 mg/d，二次静推，依据尿量调整。高渗盐水使用1 w，当患者的有效性终点钠浓度≥135 mmol/L时停止使用高渗盐水。研究组患者采用托伐普坦（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，规格：30 mg）进行治疗，初次服用剂量为15 mg/d，用药1 d后对血钠进行检测，视血钠浓度情况对药物剂量进行调整，待血钠浓度低于135 mmol/L时，加大剂量至30 mg/d，治疗时间为1 w。在采用托伐普坦治疗期间，需要严密监测和观察患者的血容积及电解质变化情况。患者若是存在下肢水肿情况需要加用小剂量呋塞米（上海朝晖药业有限公司，国药准字：H31021074，规格：40 mg），剂量为20 mg/次，口服时间为1次/d。

1.3 观察指标

记录两组患者治疗1疗程后（1疗程为1 w）血清钠、左室射血分数（LVEF）、24 h尿量、体质量、血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、抗利尿激素（ADH）等指标。其中，NT-proBNP的检测采取电化学发光免疫分析法，使用仪器为Roche Cobas e411电化学发光分析仪；配套试剂、校准品及低值质控品，SysmexA-PLUS干扰试剂盒；严格按照试剂盒说明书进行。LVEF利用超声心动图进行测量，先测量左室收缩末期容量（LVESV）、左室舒张末期容量（LVEDV），之后根据测量结果计算LVEF，LVEF=（LVEDV-LVESV）/LVEDV×100%；血清钠检测：抽取空腹静脉血，经3000 r/min离心处理10 min后留取血清，使用江苏奥迪康医学科技股份有限公司的AC910型电解质分析仪，试剂由宁波美康生物有限公司提供。24 h尿量测定需要留取患者治疗第7天的24 h尿量。观察两组患者用药后的不良反应（心源性休克、血钠升高、粒细胞缺乏等）发生情况。

1.4 疗效评价标准

参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[3]：肺部啰音、呼吸急促等症状消失，心率恢复正常，纽约心脏病协会（NYHA）心功能改善大于2级为显效；心功能改善1级，症状有所缓解为有效；心功能、症状均未改善，或者病情加重为无效。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效

经过 1 w治疗后，研究组患者血清钠、LVEF以及24 h尿量情况高于对照组；同时体质量、NT-proBNP及ADH等指标低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2两组治疗总有效率比较

研究组治疗总有效率较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3两组患者不良反应比较

研究组的不良反应发生率为2.38%，与对照组的2.50%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

诸多因素均可能使慢性心力衰竭患者发生低钠血症，包括：（1）由于患者右心功能不全从而使得胃肠道淤血水肿，对氯化钠的吸收造成抑制作用；（2）为降低患者心脏负荷，使用髓袢利尿剂，在利水的同时排出了需要的钠；（3）心力衰竭时心脏功能减退，心排出量大幅度降低，心房感受器敏感性降低[6-7]，使得AVP（血管加压素）分泌不断增多，增加了远曲小管对水分的吸收，从而出现稀释性低钠血症；导致患者发生利尿剂抵抗的因素可能有以下几方面：首先由于患者长时间的使用袢利尿剂导致远曲小管细胞代偿肥大，加大了肾脏的溶质吸收和适应性，使得利尿反应降低。其次，醛固酮系统长时间处于激活状态，加大了醛固酮的分泌，这也可能导致肾远曲小管及集合管对钠的吸收；再者，利尿剂的大剂量使用使得醛固酮及交感神经系统激活[8-10]，使得肾血流量减少，对肾功能产生了损害。针对于顽固性的心衰患者来讲，低钠血症尤为常见，因而在治疗时必须要对患者的低钠血症情况进行纠正和改善[11]。

本研究结果显示，研究组治疗总有效率为90.48%，显著高于对照组的72.50%，差异有统计学意义（P<0.05），提示托伐普坦能提高疗效。研究组患者采用的托伐普坦为非肽类选择性血管加压素V2受体拮抗剂，其结合力较高，是天然血管加压素的2倍多，与肾脏集合管V2受体竞争性结合阻断活性，对集合管水分的重吸收起到良好的抑制效果，并且能够提升尿液中游离水的排泄，使得钠离子浓度增多。尤其是针对于利尿剂抵抗者，仍能够降低容量负荷，若是与呋塞米合用其效果将进一步得到提升，降低了速尿的剂量[12]。心衰患者肾脏功能发生受损的因素多与肾间质压力加大和肾静脉压力加大有关，而托伐普坦能够使得肾脏充血情况快速降低，所以托伐普坦并不会对患者的肾脏功能造成影响，同时还能对肾脏起到一定的保护作用[13]。在提升血钠水平的同时，使尿液渗透压不断降低，不会对尿液钾的分泌产生影响[14]。托伐普坦能够有选择性对精氨酸血管加压素和V2受体的结合过程进行有效抑制，并由此起到对因精氨酸血管加压素所引发的人细胞内环磷酸腺苷的合成机制进行抑制的作用，以加快肾脏中多余水分的排除速度，提高血浆钠离子浓度，并且，不会对血浆镁离子及钾离子造成不良影响，所以不会引发离子紊乱的情况。在常规利尿的基础之上对心力衰竭患者应用托伐普坦，能够显著改善其心衰与水潴留的充血症状，提高病情控制效果。

高鹏等[15]在对100例患者进行治疗期间，采用托伐普坦对50例患者进行治疗，发现治疗后研究组血清钠、LVEF以及24 h尿量情况高于对照组，并且体质量、NT-proBNP以及ADH等指标低于对照组，这与本次研究结果相似，因此认为针对慢性心力衰竭合并低钠血症患者的治疗，在治疗期间给予托伐普坦能够對患者的心力衰竭情况起到良好的改善作用，提高血清钠浓度，降低了利尿剂抵抗，具有较高的安全性，临床中值得推广使用。

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（收稿日期：2018-06-29）