耐多药肺结核的临床治疗及不良反应发生情况分析

李爱华　朱益如

[摘要] 目的 分析耐多藥肺结核的临床治疗及不良反应发生情况。 方法 研究阶段为2015年3月～2017年3月，共纳入研究对象296例，均为耐多药肺结核患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，对照组采用标准用药方案，观察组在标准用药方案基础上联合左氧氟沙星、帕司烟肼治疗，比较两组临床效果及不良反应发生情况。 结果 观察组总有效94.59%（140/148）明显高于对照组总有效81.08%（120/148），差异显著（P<0.05）。两组不良反应总发生率差异无统计学意义（P>0.05）。296例研究对象共出现36例不良反应，其中用药7 d内出现不良反应3例，8～15 d发生不良反应4例，16～30 d发生不良反应19例，31～45 d发生不良反应9例，超过45 d发生不良反应1例。性别、年龄、耐药株来源不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 针对耐多药肺结核患者的治疗中，可考虑采用在标准治疗方案的基础上联合左氧氟沙星、帕司烟肼，临床疗效良好，灭菌效果好。但是为确保治疗效果和用药安全，治疗过程中需要密切关注患者的病情变化，预防不良反应发生。

[关键词] 耐多药肺结核；不良反应；左氧氟沙星；抗结核

[中图分类号] R521 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）29-0079-04

Analysis of the clinical treatment and adverse reactions in multidrug-resistant tuberculosis

LI Aihua ZHU Yiru

Emergency Pharmacy， Guangdong Provincial People's Hospital， Guangzhou 510000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical treatment and adverse reactions of multidrug-resistant tuberculosis. Methods A total of 296 subjects from March 2015 to March 2017 were included in the study. All of them were patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. They were randomly divided into the control group and the observation group. The control group used the standard drug regimen. The observation group was treated with levofloxacin and paesium on thebasis of standard drug regimen. The clinical effects and adverse reactions of the two groups were compared. Results The total effective rate of observation group was 94.59%（140/148）， which was significantly higher than that of the control group [81.08%（120/148）]， and the difference was significant（P<0.05）. There was no significant difference in the overall incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. A total of 36 adverse reactions occurred in 296 subjects， including 3 cases of adverse reactions within 7 days， 4 cases of adverse reactions occurred in 8-15 days， 19 cases of adverse reactions occurred in 16-30 days， and 9 cases of adverse reactions occurred in 31-45 days. One case of adverse reactions occurred over 45 days. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between gender， age and drug-resistant strains， and there was no statistical significance（P>0.05）. Conclusion In the treatment of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis， it is considered to be combined with levofloxacin and paesiumbased on the standard treatment plan. The clinical effect is good and the sterilization effect is good. However， in order to ensure the therapeutic effect and the safety of medication， it is necessary to pay close attention to the patient's condition changes during the treatment process to prevent adverse reactions.

[Key words] Multidrug-resistant tuberculosis； Adverse reactions； Levofloxacin； Anti-tuberculosis

一项针对肺结核的调查研究显示，我国2016年肺结核死亡人数为2465人，同比增长8.1%[1]。肺结核作为一种常见感染性疾病，是因感染结合分枝杆菌导致。目前临床采用抗结核药物治疗肺结核，由于其中存在不合理用药的情况，特别是临床中比较常见的药物例如异烟肼等，抗生素的滥用导致耐药性显著上升，越来越多的肺结核患者出现耐多药肺结核，这种情况下大大增加肺结核的治疗难度，也增加患者的心理负担及经济负担。目前临床上针对耐多药肺结核的治疗不仅要考虑到临床疗效，其用药安全性也是临床考虑的重点方面之一[2]。既往采用的二线药物进行耐多药肺结核的治疗容易产生各种不良反应[3]。本次研究拟打算采用联合用药的方式，在了解临床疗效的同时分析不良反应情况，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

共收集296例我院在2015年3月～2017年3月期间收治的耐多药肺结核患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，对照组共148例，男86例，女62例，年龄22～69岁，平均（46.99±3.95）岁，浸润性肺结核79例，空洞性肺结核69例，初始耐药12例，获得性耐药136例，首发患者71例， 复发77例；病程1～18（10.72±3.94）年。观察组148例，男90例，女58例，年龄21～71岁，平均（47.02±4.01）岁，浸润性肺结核80例，空洞性肺结核68例，初始耐药15例，获得性耐药133例，首发患者75例， 复发73例；病程1.5～19（10.92±3.98）年。两组患者性别、年龄等一般资料经统计学处理，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

（1）纳入标准：①经痰培养结果、胸部X线片等确诊肺结核[4]；②经药敏试验对2种及以上的常规抗结核药存在耐药性[5]；③经医学伦理委员会同意，患者或患者家属签署知情同意书。（2）排除标准：①近期接受过氟喹诺酮类药物治疗；②合并糖尿病、矽肺、恶性肿瘤及心血管、肝肾、造血系统疾病等[6]；③临床治疗不全者；④精神障碍者；⑤药物禁忌证者；⑥儿童、老人、合并妊娠、处于哺乳期女性。

1.2方法

所有患者均接受标准化治疗方案，疗程为12个月。治疗方案：剂量：A：阿米卡星（齐鲁制药有限公司，规格型号 0.2 g/2 mL，国药准字H37020562）体重<50 kg患者400 mg/d，体重≥50 kg患者600 mg/d，1次/d；Th：从200 mg/d开始，3～5 d后逐渐加大至600 mg/d，3次/d；Z：体重<50 kg患者1500 mg/d，体重≥50 kg患者1750 mg/d，3次/d；L：0.4～0.6 g/次，每周用药2次；E：体重<50 kg患者750 mg/d，体重≥50 kg患者1000 mg/d，1次/d。

观察组在对照组的治疗基础上联合V：0.4 g/次，每日1次；D：0.3 g/次，每日3次，静脉滴注。结合患者个体情况以及耐药情况、用药情况适当增减药物，整个治疗过程中同时给予保肝药物。

注：阿米卡星（A）、吡嗪酰胺（成都锦华药业有限责任公司，产品规格：0.25 g×100 s，国药准字H5102 0877）（Z）、丙硫异烟胺（沈阳红旗制药有限公司，规格型号：0.1 g×100 s，国药准字H21022339）（Th）、乙胺丁醇（杭州民生药业有限公司，规格型号：0.25 g×100 s，国药准字H33021602）（E）、利福喷汀（四川省长征药业股份有限公司，规格型号：0.15g×10粒×2板，国药准字H10940211）（L）、左氧氟沙星[第一三共制药（北京）有限公司，产品规格：0.5 g×4 s，国药准字H20040091]（V）：帕司烟肼（重庆华邦制药有限公司，规格型号：100 mg×100 s，国药准字H50022019）（D）。

1.3 观察指标

记录与对比两组临床疗效以及不良反应发生情况，疗效评价标准[7]：治愈：治疗后，患者的临床症状、体征消失，经X线检查肺部病灶全部吸收，空洞消失；良好：治疗后，患者的临床症状、体征明显改善，经X线检查肺部病灶直径减少≥50%，空洞直径减少≥50%；改善：治疗后，患者的相关症状有所改善、缓解，经X线检查肺部病灶直径减少<50%，空洞直径减少<50%；无进展：经X线检查，患者肺部病灶無变化或扩大，空洞无缩小或增大，相关临床症状无好转或加重。总有效率=治愈率+良好率+改善率。不良反应情况：观察不良反应、不良反应时间、相关因素。

1.4 统计学分析

将纳入此次研究的296例患者的临床资料、治疗情况等全部录入SPSS19.0软件中，计数资料以[n（%）]表示，采用卡方检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床疗效比较

见表1，观察组总有效94.59%（140/148）明显高于对照组总有效81.08%（120/148），差异显著（P<0.05）。

2.2两组不良反应发生情况比较

两组不良反应总发生率差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 36例不良反应发生时间情况

296例研究对象共出现36例不良反应，其中用药7 d内出现不良反应3例，8～15 d发生不良反应4例，16～30 d发生不良反应19例，31～45 d发生不良反应9例，超过45 d发生不良反应1例，见表3。

2.4 36例不良反应发生相关因素

见表4。性别、年龄、耐药株来源不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

3讨论

耐多药肺结核的出现导致肺结核进一步成为全球关注的卫生及社会问题[8]。由于肺结核的传染方式多样以及较高的病死率，在临床上属于比较难治疗的疾病之一[9]。加上临床在治疗肺结核时各种不合理用药是我国耐多药肺结核发生的主要原因之一[10]。不合理用药不仅会杀灭患者体内的敏感性菌，还可能导致耐药性菌繁殖速度加快[11]。

目前针对耐多药肺结核，主要是采用药物治疗的方式。但是由于结核分枝杆菌的特殊性，比起其他细菌感染的疾病而言其用药疗程明显增加[12]。特别是耐多药肺结核患者在接受治疗的过程中，会出现各种不良反应。不良反应的发生不仅会直接影响到原本治疗方案的开展，也会带给患者严重的身心影响[13]。因此临床上针对耐多药肺结核不仅要重视临床疗效的观察，同样需要加强对不良反应的监测。

在常规用药方案的基础上，联合左氧氟沙星、帕司烟肼，左氧氟沙星不仅可发挥出良好的肺炎链球菌、肠杆菌抵抗作用[14]，还可有效抑制革兰阴性菌，在临床中的应用十分广泛，包括各种肺部感染疾病、下尿路感染等。在本次研究中，观察组总有效94.59%（140/148）明显高于对照组总有效81.08%（120/148），差异显著（P<0.05）。可见本次用药方案的有效性。

既往临床上主要是应用利福平等药物开展治疗，但是由于上述药物容易引发病菌基因突变，增加耐药株出现的可能[15]，因此为确保临床治疗效果，降低疾病对患者的影响，目前普遍应用5种甚至超过5种药物进行治疗，通过了解患者既往的用药情况，选择患者从未使用过的药物进行治疗，此举可良好提高临床治疗效果[16]。

本次研究一共纳入296例耐多药肺结核患者，一组接受标准化治疗，一组在标准化治疗的基础上联合左氧氟沙星及帕司烟肼，两组不良反应总发生率差异无统计学意义（P>0.05）。296例研究对象共出现36例不良反应，其中用药7 d内出现不良反应3例，8～15 d发生不良反应4例，16～30 d发生不良反应19例，31～45 d发生不良反应9例，超过45 d发生不良反应1例。通过对不良反应类型进行分析可以发现，胃肠道反应、肝脏毒性、肌肉或关节痛最常见。耐多药肺结核的耐药株分为单耐药、多耐药、耐多药、广泛耐药4种比较常见的类型，根据不同的耐药类型耐多药肺结核的治疗方案也会出现明显的差别，针对单耐药肺结核患者一般是采用一线用药治疗，而耐多药肺结核患者则必须采用二线抗结核药物治療[17]。一旦出现不良反应，不仅影响到治疗方案，还会出现药物更换、调整药物剂量、甚至中断治疗等情况出现[18]。这一点提示针对耐多药肺结核的治疗一定要考虑到耐药谱，还需要重点考虑到避免不良反应的发生，积极改善耐多药肺结核患者预后[19]。

相关临床研究显示，针对耐多药肺结核患者做好不良反应的预测及对高危人群加强监测，对于改善耐多药肺结核预后有积极意义[20]。临床有研究认为左氧氟沙星治疗耐多药肺结核与年龄、剂量、联合用药、疗程等因素有关[21，22]。但是在本次研究中，性别、年龄、耐药株来源不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。可见性别、年龄、耐药株来源并不是导致耐多药肺结核患者出现不良反应的相关因素。本次研究可见，296例研究对象仅出现36例不良反应，不良反应率水平较低，可能与本次研究纳入的样本量较小有关，提示治疗耐多药肺结核患者其不良反应的发生与相关因素仍需要临床更加深入的研究与分析。

综上所述，针对耐多药肺结核患者的治疗中，可考虑采用在标准治疗方案的基础上联合左氧氟沙星、帕司烟肼，临床疗效良好，灭菌效果好，具有良好的应用价值， 值得推广应用。但是为确保治疗效果和用药安全，治疗过程中需要密切关注患者的病情变化，预防不良反应发生。

[参考文献]

[1] 王飞，陈彬，周琳，等.耐多药肺结核患者抗结核药物所致不良反应发生情况[J].中华传染病杂志，2017，35（2）：83-87.

[2] 王红艳.耐多药肺结核患者抗结核药物引起的不良反应发生情况与处理原则[J].临床医药文献电子杂志，2016，3（48）：9548.

[3] 刘金玲，姜丽萍，李伟，等.53例耐多药肺结核患者抗结核药物不良反应发生情况及处理[J].当代医学，2012， 18（2）：75-76.

[4] 段玲，陈章，肖贞良.不同类别氟喹诺酮类药物对老年耐多药肺结核的疗效评价[J].西南国防医药，2015，25（5）：484-487.

[5] 刘明，马英莲，刚永桂，等.左氧氟沙星和卷曲霉素联合化疗方案用于耐多药肺结核的临床观察[J].中国药房，2016，27（27）：3788-3790.

[6] 中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70-74.

[7] 罗惠倩，赵承杰，曹杨荣，等.利福布汀联合多种药物长效治疗耐多药肺结核疗效观察[J].中国药师，2015，18（3）：464-466.

[8] 郑楠，常东岳.帕司烟肼用于复治涂阳肺结核患者的临床疗效观察[J].中国医药指南， 2012，10（18）：181-182.

[9] 刘会，董雅坤，张娜，等.耐多药肺结核患者不同化疗方案疗效及不良反应的临床观察[J].河北医科大学学报，2015，36（3）：265-268.

[10] 朱莉贞，傅瑜，初乃惠，等.利福类联合多种药物长疗程方案治疗耐多药肺结核[J].中华结核和呼吸杂志，2006， 29（8）：520-523.

[11] 彭颖，陈松华，钟节鸣，等.耐多药肺结核患者未纳入诊治管理的原因分析[J].浙江预防医学，2014，26（3）：272-274.

[12] 王述蓉，冯申奎，黄毅岚，等.莫西沙星与左氧氟沙星治疗耐多药肺结核的系统评价[J].中华医院感染学杂志，2015，25（15）：3446-3449.

[13] 叶嗣宽，赵攀，杨传利，等.耐多药肺结核早期外科治疗的临床效果分析[J].第三军医大学学报，2013，35（7）：685-687.

[14] 张晓静.左氧氟沙星治疗耐多药肺结核疗效与安全性的系统评价探讨[J].数理医药学杂志，2017，30（2）：247-248.

[15] 刘君，周容仲.左氧氟沙星联合卷曲霉素治疗方案对耐多药肺结核患者免疫功能及肝功能的影响[J].海南医学院学报，2015，21（1）：38-40.

[16] Chen YC，Chao TY，Leung SY，et al.Histone H3K14hypoacetylation and H3K27 hypermethylation along with HDAC1up-regulation and KDM6B down-regulation are associated with active pulmonary tuberculosis disease[J].Am J Transl Res，2017，9（4）：1943-1955.

[17] 閆丽萍，吴哲渊，张祖荣，等.初治耐多药肺结核患者采用初治标准方案治疗的前瞻性临床研究[J].中国防痨杂志，2017，39（1）：33-38.

[18] 周美兰，符志军，张和武，等.武汉市359例耐多药肺结核患者治疗效果分析[J].中国热带医学，2017，17（3）：248-252.

[19] Dogru S，D？觟ner P.Frequency and outcomes of new patients with pulmonary tuberculosis in Hatay province after Syrian civil war[J].Indian J Tuberc，2017，64（2）：83-88.

[20] Khan M，Alghamdi M，Al-Jahdali H.Reactivation pulmonary tuberculosis in two patients treated with pirfenidone[J].Int J Mycobacteriol，2017，6（2）：193-195.

[21] 苏伟，阮云洲，赵津，等.91例耐多药肺结核患者抗结核药物不良反应发生情况分析[J].中国防痨杂志，2014， 36（7）：560-565.

[22] 孙小璐，张天华，刘凯.利奈唑胺治疗耐药性肺结核病的临床疗效及安全性分析[J].中国医药导刊，2016，18（8）：800-801，804.

（收稿日期：2018-06-21）