他汀类药物在2型糖尿病肾病中作用的研究近况＊

房传文，王露洁，高 燕

2010年糖尿病的患病率占世界总人口的6．6%，有专家预测，到2030糖尿病患者人数将上升到43 800万。而其中1/3的糖尿病患者最终会发展成糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）［1，2］。糖尿病人群多存在血脂异常，因此，脂类代谢在DN的发生、发展过程中都起着至关重要的作用。我国2016年成人血脂异常防治指南中也指出：对年龄≥40岁的糖尿病患者，只要低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥1．8 mmol/L即属于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危人群，应该启用他汀类药物治疗［3］。遵循这个指南，我国糖尿病人群中将有大量的患者长期使用该药。而他汀类药物的长期应用对DN的发病起何作用，值得探讨。该文就脂类代谢对DN影响、他汀类药物可能影响DN的机制及其相关的临床试验等方面做一综述，以期对DN的治疗提供新的思路。

1 脂类代谢在DN发病机制中的作用

流行病学研究表明DN患者多伴有脂类代谢异常。糖尿病血脂异常的典型特征是LDL-C和三酰甘油 （TG）水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低［4］。 多项研究也发现血脂异常又是DN发生与发展的危险因素［5］。

脂质异常主要是由于脂肪酶功能异常所致。它导致高TG和低HDL-C血症。高TG血症导致HDL-C和LDL-C大小和组成的变化，并使VLDLC（极低密度脂蛋白胆固醇）从肝脏分泌增加，从而激活胆固醇酯转移蛋白 （CETP）。 CETP将TG转移至LDL-C和HDL-C，导致富含TG的LDL-C和HDL-C的形成。肝脏TG脂肪酶再水解HDL-C和LDL-C颗粒的TG，导致形成LDL-C和HDL-C亚型。小密度LDL-C（sd LDL-C）对LDL-C受体具有低亲和力，可以容易地穿透动脉壁，更容易被氧化并促进动脉粥样硬化［6］，从而导致肾血管病变，导致肾损伤。来自肾小球疾病患者的肾活检也表明脂蛋白积聚在肾小球系膜细胞和系膜基质内，肾脏疾病患者活检标本中同样发现氧化脂质［7］。

羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药已被证明可降低肾脏疾病进展，具体的机制及可能存在的潜在保护作用也是近年的研究热点［8］。

2 他汀类药物对DN影响的机制

许多研究显示他汀类药物在调脂治疗的同时，对DN起着较好的保护作用，且不完全依赖它的调脂作用。

2.1 降低胆固醇及LDL-C，延缓肾动脉粥样硬化的进程 糖尿病血脂异常的特征为LDL-C、总胆固醇（TC）、TG、载脂蛋白 B（ApoB）及血清脂蛋白 a［Lp（a）］浓度升高，HDL-C浓度降低，即 “动脉粥样硬化性血脂异常”，其结局为管腔狭窄甚至闭塞［4］。他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戌酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面 （主要为肝细胞）LDL-C受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成ApoB，从而减少TG、脂蛋白的合成和分泌。临床研究表明瑞舒伐他汀的降脂疗效最好，而阿托伐他汀护肾功能最为显著［9-11］。

2.2 保护肾小球系膜细胞 骨桥蛋白（OPN）可能是导致DN患者疾病进展的危险因素。骨桥蛋白是一种分泌的酸性磷酸蛋白，其结合细胞表面整联蛋白结合基序并参与许多炎症和免疫调节。OPN蛋白在1型和2型糖尿病患者血管壁、肾脏（主要存在肾小球系膜细胞）、血清中均升高。血糖水平升高可通过p38 MAPK（p38 MAPK是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）中的一员）通路介导OPN表达。阿托伐他汀通过抑制p38 MAPK通路，降低OPN表达，起到了保护肾小球系膜细胞的作用［12］。

2.3 抗炎、抗氧化应激 DN是糖尿病的主要并发症，也是终末期肾病的主要病因之一。瘦素和C反应蛋白 （CRP）作为炎症标记物参与DN发病及进展。瘦素诱导肿瘤生长因子-β（TGF-β）的过度表达，促进IV型胶原增多，导致蛋白尿，这是糖尿病肾小球病变的第一步；内皮细胞增殖和肾小球系膜细胞扩张是第二步；研究表明，他汀类药物通过非降脂性（多效性）降低CRP和瘦素，增加转铁蛋白和白蛋白水平，改善DN患者的抗氧化防御机制［13］。

2.4 降低血尿酸 研究表明，高尿酸血症（HUA）是增加2型DN患者的主要风险之一。血尿酸浓度与2型DN和亚临床动脉粥样硬化相关。HUA通过抑制内皮一氧化氮合成酶和引起肾素—血管紧张素系统的活化来导致微血管损伤，从而引起肾脏微小动脉病变［14］。但在DN发展中尿酸还未能引起足够重视。最近，有研究通过测定微量白蛋白尿和尿酸，发现尿酸与DN和微量白蛋白尿之间有密切的关系，HMG-CoA还原酶抑制药（尤其是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）除了降低血脂外还有降尿酸作用，从而起到保护肾脏的作用［15］。

2.5 抑制晚期糖基化终产物 葡萄糖与蛋白质的自由氨基酸组之间发生非酶促反应，先是形成可逆的希夫碱和糖-氨基酸复合物，接着经历进一步的复杂反应，形成不可逆的晚期糖基化终产物（AGEs）。AGEs在肾小球基底膜、肾小球足突细胞和肾小管细胞沉积，通过多种途径破坏了细胞外基质复合物的形成与降解之间的平衡，导致肾小球肥大、基底膜增厚、系膜外基质膨胀并且加重蛋白尿。研究表明：普伐他汀可以抑制AGEs诱导的AGEs受体mRNA水平上调、ROS（活性氧自由基）生成和肾小管上皮细胞凋亡［16］。

3 他汀类药物与DN相关的临床试验

3.1 他汀类药物可降低蛋白尿 一项荟萃分析发现，他汀类药物可减少DN患者蛋白尿［17］。但不同他汀之间对肾功能的影响不同。阿托伐他汀（10 mg/d）显著降低蛋白尿，但不改善肾功能；而瑞舒伐他汀（2．5 mg/d）不能降低中度蛋白尿患者的蛋白尿，但可能使2型糖尿病患者肾功能下降［18］。长期辛伐他汀治疗可降低血压正常患者的蛋白尿排泄率，具体机制可能与抑制早期DN时期的RhoA/ROCK1信号传导，缓解闭合蛋白/紧密连接蛋白的调节异常，这项研究为预防DN早期白蛋白尿发病提供了潜在的治疗策略［19］。

3.2 他汀类药物可增强GFR 16项临床试验的荟萃分析发现：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可以预防、延缓甚至逆转GFR下降，而阿托伐他汀能更有效地减少蛋白尿［17］。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀且能降低糖尿病患者的血清半胱氨酸蛋白酶抑制药C （Cystatin C）水平，Cystatin C是一种测定GFR的内源性标志物，血液中的Cystatin C浓度升高，提示肾功能受损，GFR 下降［20-23］。

3.3 他汀类药物可降低血肌酐 动物实验发现，普伐他汀增加肌酐清除率和血浆转铁蛋白，并降低尿ACR（尿微量白蛋白肌酐比值）、糖化血红蛋白、肿瘤坏死因子-α （TNF-α），细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血清过氧化脂质水平。普伐他汀与罗格列酮联合应用，对延缓DN的进展优于单独用药。匹伐他汀和阿托伐他汀均能显著改善DN患者的血肌酐水平［24，25］。

3.4 降低瘦素及血清CRP 瘦素和CRP作为炎症标记物可反映DN的进展程度，其在糖尿病患者肾小球硬化和肾损伤发展中起作用，病理生理学研究表明，瘦素水平上升诱导肾小球内皮细胞增殖，转化生长因子-β1和Ⅳ型胶原产生过量以及肾小球膜过度扩张。在动物实验中阿托伐他汀2．5 mg/kg·d，可降低瘦素mRNA表达，降低血清瘦素水平。洛伐他汀也可显著降低血清CRP和瘦素水平［13］。

综上所述，不同种类他汀对DN的影响不同，阿托伐他汀降低蛋白尿效果显著；普伐他汀增加肌酐清除率和血浆转铁蛋白；洛伐他汀降低瘦素和CRP；辛伐他汀治疗降低正常血压患者的微量白蛋白尿的白蛋白排泄率；瑞舒伐他汀通过改善血糖控制和减轻肾组织氧化应激损伤对肾脏起到保护作用。

血脂异常在DN的发病过程中起着推波助澜的作用，因此，他汀类药物在DN患者中作用也日益引起人们重视。但目前仍存在以下几点，亟待进一步研究，（1）不同种类的他汀对DN患者肾小球和肾小管功能的影响；（2）不同剂量的他汀对DN的影响；（3）在动脉粥样硬化性疾病的治疗中，他汀类药物越早应用越受益，但在糖尿病患者中，越早应用是否能延缓DN的发生，还需进一步研究证实。

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