新型降糖药物及其应用

金 晖

既往医学证据显示，降糖药物的应用无疑对糖尿病患者的血糖和各种并发症的改善与控制起到至关重要的作用。临床医师需要重视糖尿病患者药物治疗，并根据不同降糖药物的作用特点、基本作用机制、疗效、副作用、价格等多方面因素综合考量，做到及时用药、合理用药。

随着对2型糖尿病病理生理的认识越来越深入，也促进了新型降糖药的发展。肠促胰素是一类在食物营养物质刺激下，由肠道内分泌细胞合成分泌的激素，可通过促进β细胞的胰岛素分泌、抑制α细胞不适当的胰升糖素分泌、延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参与机体血糖稳态调节，临床上有基于肠促胰素和胰高血糖素样多肽1(GLP-1)治疗的两种机制，即GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，且目前这两种药在中国都已经有相应的药物上市。国内上市的GLP-1受体激动剂有短效制剂艾塞那肽，长效制剂艾塞那肽-LAR(周剂型)和利拉鲁肽。短效GLP-1受体激动剂刺激餐后胰岛素分泌的能力较强，相应地降低餐后血糖的作用也较强，对胃动力的降低有一定的影响；长效GLP-1受体激动剂刺激空腹胰岛素分泌的作用较强，降低空腹血糖的作用相应也较强，胃肠道副作用持续的时间较短。此类药物低血糖风险很低，除了降低血糖，还可减轻体重，对糖尿病大血管、微血管相关并发症的控制也有益处。药物主要的副作用为恶心、饱腹感、食欲下降，但这种不良反应通常是剂量依赖性的，一般在剂量增加后的一个月内可降至比较低的水平。

目前国内上市的DPP-4抑制剂有：西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和维格列汀， 5种DPP-4抑制剂降低糖化血红蛋白(HbA1c)的疗效相当。新型降糖药在2型糖尿病患者中的心血管终点事件研究目前也有很多，例如，以沙格列汀为药物的SAVOR研究、以阿格列汀为药物的EXAMINE研究、以西格列汀为药物TECOS的研究、以利格列汀为药物的CAROLINA研究和CARMELINA研究，这些研究几乎都提示DPP-4抑制剂不增加或减少首要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中)风险，显示了此类药物的心血管安全性。LEADER研究是首个在心血管高危人群中了解长效GLP-1受体激动剂心血管安全性的试验，结果证明利拉鲁肽对心血管是安全的，而且产生获益，利拉鲁肽具有心血管保护作用。而肥胖合并糖尿病患者，促泌剂和胰岛素往往有增加体重风险，以肠促胰素为基础的药物，在安全降糖和减轻体重方面的优势，将越来越受临床医师的青睐。

DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂经常被人所关注的问题是其胰腺的安全性问题。近期的荟萃分析显示，GLP-1对急性胰腺炎的作用是中性的，而对胰腺癌的作用没有显现出这样的作用，甚至是保护作用。

对于老年糖尿病患者来说，安全降糖是治疗的关键，DPP-4抑制剂对于老年糖尿病患者有更多获益，其耐受性及安全性较好，低血糖风险较低且不增加体重。2013年，我国颁布的《中国老年医学会老年糖尿病诊疗措施专家共识》已经将DPP-4抑制剂列为老年2型糖尿病降血糖药物的一线选择方案。

2型糖尿病患者的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)表达明显增加，葡萄糖重吸收增加是高血糖的机制之一。SGLT-2抑制剂是非胰岛素依赖性作用机制的一类新型降糖药物，可有效降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖，并且无低血糖反应；除减轻体重外，还可降低血压、三酰甘油、促进尿酸、尿钠排泄，减轻心脏负担，但是该药可能有增加泌尿系统轻度感染的风险。目前在国内已经上市的SGLT-2抑制剂有达格列净、恩格列净及卡格列净。2015年发表于《新英格兰医学杂志》上的EMPA-REG研究显示，与安慰剂相比，恩格列净在3个月的时候就已经显现出对心血管死亡、非致死性心肌梗死级非致死性卒中的显著获益，且在全因死亡、因心力衰竭住院方面的优势更加明显。

关于新型降糖药对骨代谢的影响，一项囊括了7项随机对照研究的Meta分析显示，GLP-1类似物治疗不会影响骨折风险(OR=0.75，95% CI：0.28～2.02)；但单独分析时，利拉鲁肽(LIR)与艾塞那肽(Ex-4)的结果不尽相同，分析原因可能有：(1) LIR与人GLP-1同源性更高。(2) 药代动力学不同，Ex-4是短效制剂，而LIR是长效制剂。另外Ex-4主要由肾脏排出；而LIR在体内降解，没有特定器官或组织负责清除，其代谢和人内源性GLP-1更相似。(3) Ex-4更容易引起体质量下降，且有低血糖风险，可能增加跌倒和骨折风险。但由于此Meta分析包含骨折例数较少、囊括的RCT研究持续时间较短，且没有除去其他药物如他汀、糖皮质激素等的影响，因此这两种药物对骨折风险的影响还需要更大的临床研究证实。

DPP-4可降解体内多种激素如GLP-1、GLP-2、GIP、P物质和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等。成骨及破骨细胞均表达GIP受体，GIP可以增加细胞Ⅰ型胶原表达和ALP活性，并能抑制成骨细胞凋亡，同时GIP可抑制骨吸收，因此DDP-4抑制剂可能升高多种对骨代谢有益的激素水平，因而推测其能降低糖尿病患者骨折风险。

初步临床资料显示达格列净不会改变血钙、维生素D浓度和甲状旁腺素的水平，一项纳入多项随机双盲三期临床试验(n=10 194) 的Meta分析发现，卡格列净的总体骨折率高于非卡格列净组(2.7%vs1.9%)，尤其是对于年老、有骨折史或心血管疾病危险因素、低基线eGFR和服用利尿剂者更是如此，其原因不明。

不同种类的DDP-4抑制剂、GLP-1类似物和SGLT-2可能对骨代谢造成不同影响，但由于三者上市时间短，相关大型研究较少，因此需要更多数据才能证实它们对糖尿病患者骨代谢的作用。

基于以上的证据，美国临床内分泌医师协会(AACE)2016年发布的指南对糖尿病治疗药物的评价显示，新型降糖药(GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂)不增加低血糖风险； SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂具有减轻体重的作用，DPP-4抑制剂对体重的作用是中性的；对于动脉粥样硬化性心血管疾病而言， GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂是中性的，而SGLT-2抑制剂可能有效。鉴于此，ACCE对于新型降糖药还是较为认可的，在药物推荐方面，继二甲双胍之后就是这些新型降糖药，且认为是相对比较安全的。