失匹配负波评估卒中后失语自然恢复的价值研究

邢一兰，吴宏*，胡欢，符秋养，刘新通，林宋斌，黄焰，焦勇钢，许光，袁明贤，戴颖仪，龚琼

卒中后失语（post-stroke aphasia，PSA）是脑卒中常见的认知损害之一，严重影响患者的认知功能和生活质量，其普遍存在一个自然恢复的过程，对于自然恢复何时开始、持续多久、不同语言功能恢复的过程是否一致等仍缺乏统一意见。因此，开展关于PSA自然恢复的研究，对于选择语言治疗的介入时机，制定更经济的治疗方案，治疗的预期目标均有进一步的帮助。失匹配负波（mismatch negativity，MMN）作为“窥视”心理活动的“窗口”，具有高时间分辨率，不受主观因素干扰，为研究PSA的自然恢复提供了新的手段［1-5］。

本研究通过神经心理学量表及MMN检测，在卒中后不同阶段对PSA患者及健康对照者进行对比分析，探讨PSA自然恢复过程，观察MMN评估PSA严重程度、治疗效果的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2017年1月广东省第二人民医院神经内科收治的PSA患者27例为PSA组，其中男14例，女13例；年龄50～70岁，平均年龄（64.3±6.1）岁；受教育年限6～9年，平均受教育年限（8.2±2.0）年；平均病程（5.0±1.5）d；失语类型：外侧裂周围失语14例，其中运动性失语7例、感觉性失语6例、传导性失语1例，经皮质性失语7例，其中经皮质运动性失语3例、经皮质感觉性失语2例、经皮质混合性失语2例，皮质下失语2例，完全性失语2例，命名性失语2例。纳入标准：（1）符合全国第四届脑血管病学术会议制定的卒中诊断标准［6］，经颅脑CT或MRI证实为左侧大脑半球脑梗死；（2）经西部失语症成套测验（WAB）诊断为失语，且首次患有急性脑卒中；（3）右利手，年龄50～70岁，病程在1个月内；（4）母语为汉语；（5）WAB评分＜93.8分；（6）意识清楚，全身状况稳定，服从试验程序；（7）未经过正规的语言治疗；（8）小学以上文化程度。排除标准：（1）文盲、视力和听力障碍；（2）痴呆、严重构音障碍、精神异常、意识障碍；（3）急性或严重心、肺、肝、肾、胃肠道、内分泌疾病或恶性肿瘤；（4）妊娠、哺乳或拟妊娠。在排除痴呆时，由于PSA患者存在不同的语言障碍，而用于认知功能筛查的简易智力状态检查量表（MMSE）多涉及需语言引导的问题，且国内尚未研制，也无汉化版的针对失语患者的认知功能筛查量表。所以，通过询问家属既往有无智能障碍来判断患者是否存在痴呆。另选取同期本院体检健康志愿者30例为对照组，其中男15例，女15例；年龄50～65岁，平均年龄（63.5±6.4）岁；受教育年限6～10年；平均受教育年限（8.4±0.6）年。纳入标准：（1）无言语障碍及器质性疾病；（2）无认知障碍主诉，无神经精神、药物滥用等病史；（3）右利手，年龄50～65岁，尽量与PSA组在年龄、性别、受教育年限上相匹配；（4）母语为汉语。两组性别、年龄、受教育年限比较，差异均无统计学意义（χ2=3.84，t=0.89，t=1.75，P＞0.05）。本研究经广东省第二人民医院伦理委员会审核批准，受试者在详细了解本试验的基础上自愿签署知情同意书。

1.2 方法 由广东省第二人民医院神经内科两名主治及以上专科医师根据纳入及排除标准对患者及健康受试者分别进行筛选，调查患者及健康受试者的人口学特征，包括姓名、性别、年龄、文化程度等；登记病程、卒中类型、失语类型等情况。PSA组于患者生命体征平稳且意识清楚、能耐受坐位30 min以上时接受第1次WAB，测评其失语严重程度及类型，内容包括：（1）自发语言：包括信息内容和流畅度；（2）听理解：包括是/否问题、听辨认和指令执行；（3）复述：让受试者重复词和句子，然后记录答案；（4）命名：包括物品命名、列名、完成句子和反应命名。记录各项目作业得分，根据失语商（aphasia quotient，AQ）=（自发语言分数+听理解分数/20+复述分数/10+命名分数/10）×2，算出AQ值，优点是可以单独检查口语部分，根据检查结果可判断失语症类型，并可计算AQ，反映失语症严重程度。WAB的评分标准、内部一致性、组内信度、组间信度、表面效度、内容效度及结构效度均较好［7］。

HAMD-17评定其抑郁情绪，评定标准为：HAMD-17评分＜8分为无抑郁；8～＜17分为轻度抑郁；17～＜24分为中度抑郁；≥24分为重度抑郁；卒中后2周、1个月、2个月、3个月再次接受上述评估及检测；患者均接受MRI检查。根据中国急性缺血性脑卒中诊治指南和二级预防指南标准2014［8-9］，对所有患者进行急性期治疗和二级预防治疗。脑梗死患者给予抗血小板聚集、他汀类药物、管理血压和血糖、早期常规康复、防治并发症等相应治疗，所有患者未接受语言治疗；出院患者每2周定期在门诊进行随访，详细了解患者的用药及康复情况。健康对照组同时接受HAMD-17评定其抑郁情绪、MMSE评估其认知情况。

1.3 MMN检测 测试仪器为美国Intelligent Hearing Systems公司生产的Smart EP诱发电位仪，测试在声电屏蔽室内（GB/T16403）进行。测试前告知受试者闭目，保持安静、清醒、放松，尽可能避免眼睑抖动，不要活动头部，通过头戴式耳机给声，忽视测试声，默读书报。测试时受试者取平卧位，用75%酒精局部去污，并涂磨砂膏消除表皮角质层，以电极膏耦合银/氯化银盘状电极。按照国际10-20脑电记录系统连接电极，记录电极置于Fz点，参考电极置于右侧乳突，接地电极置于左侧乳突，电极电阻均≤3 kΩ。低频滤波0.1 Hz，高频滤波30 Hz；记录时间窗为533 ms。给予受试者右耳短纯音刺激。采用odd Ball刺激序列，该序列是由高概率、重复出现的标准刺激和低概率的偏差刺激组成。其中，标准刺激出现概率设为80%；偏差刺激在刺激序列中随机出现，概率设为20%。刺激速率为1.10次/s，刺激时程均为50 ms，其中上升时间及下降时间均为10 ms，平台期为30 ms。偏差刺激诱发的反应共叠加40次。潜伏期为刺激开始到MMN时间范围内最大峰横轴的直线距离。波幅为基线到波峰的垂直距离。位于潜伏期100～200 ms的最大负向波即为MMN。在两组测试之间，受试者休息5～10 min，以避免脑疲劳对波形产生影响。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件包进行统计学处理，计量资料以（）表示，两组间比较采用独立样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料的分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PSA组不同时间WAB评分比较 PSA组基线，卒中后2周、1个月、2个月、3个月自发语言、听理解、复述、命名、失语商评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中卒中后2周听理解、命名评分高于基线水平；卒中后1个月听理解、命名评分高于基线、卒中后2周；卒中后1个月复述、失语商评分高于基线；卒中后2个月自发语言、复述评分高于基线；卒中后2个月听理解、命名、失语商评分高于基线、卒中后2周、1个月；卒中后3个月自发语言、失语商评分高于基线、卒中后2周；卒中后3个月听理解、命名评分高于基线、卒中后2周、1个月；卒中后3个月复述评分高于基线，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 两组MMN潜伏期和波幅比较 对照组，PSA组基线，卒中后2周、1个月、2个月、3个月MMN潜伏期和波幅比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中PSA组基线、卒中后2周潜伏期高于对照组，波幅低于对照组；卒中后1个月潜伏期高于对照组，低于基线、卒中后2周；卒中后1个月波幅低于对照组，高于基线、卒中后2周；卒中后2个月、3个月潜伏期低于基线、卒中后2周，波幅高于基线、卒中后2周；卒中后3个月波幅高于卒中后1个月，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表 2）。

表1 PSA组基线，卒中后2周、1个月、2个月、3个月WAB各项评分及失语商比较（，分，n=27）Table 1 Comparison of the 5 average measurement scores of 4 linguistic skills and aphasia quotient included in WAB in PSA group

表1 PSA组基线，卒中后2周、1个月、2个月、3个月WAB各项评分及失语商比较（，分，n=27）Table 1 Comparison of the 5 average measurement scores of 4 linguistic skills and aphasia quotient included in WAB in PSA group

注：与基线比较，aP＜0.05；与卒中后2周比较，bP＜0.05；与卒中后1个月比较，cP＜0.05

时间 自发语言 听理解 复述 命名 失语商基线 5.17±0.20 85.33±0.20 32.30±0.17 33.37±0.13 32.02±0.56卒中后 2周 6.00±0.14 95.77±0.16a 38.97±0.14 43.43±0.15a 38.06±0.41卒中后 1个月 7.58±0.11 117.07±0.14ab 40.50±0.13a 45.63±0.13ab 44.09±0.36a卒中后 2个月 12.00±0.19a 139.03±0.17abc 41.17±0.14a 55.43±0.16abc 57.22±0.37abc卒中后 3个月 12.37±0.22ab 148.83±0.20abc 41.97±1.12a 59.83±0.14abc 59.98±0.47ab F值 5.60 7.58 9.60 5.05 3.75 P值 0.033 0.015 0.001 0.035 0.021

表2 PSA组基线，卒中后2周、1个月、2个月、3个月与对照组MMN潜伏期和波幅的比较Table 2 Comparison of the mean MMN latency and amplitude between the control group and PSA group

表2 PSA组基线，卒中后2周、1个月、2个月、3个月与对照组MMN潜伏期和波幅的比较Table 2 Comparison of the mean MMN latency and amplitude between the control group and PSA group

注：与对照组比较，aP＜0.05；与PSA组基线比较，bP＜0.05；与PSA组卒中后2周比较，cP＜0.05；与PSA组卒中后1个月比较，dP＜0.05

组别 例数 潜伏期（ms） 波幅（μV）对照组 30 195.73±0.02 3.55±0.79 PSA组 27基线 264.84±0.06a 1.41±0.61a卒中后2周 250.53±0.18a 1.98±0.55a卒中后1个月 228.15±0.03abc 2.12±0.17abc卒中后2个月 210.68±0.11bc 2.45±0.13bc卒中后3个月 201.92±0.03bc 2.99±0.11bcd F值 2.48 1.84 P值 0.027 0.029

3 讨论

失语是指由于大脑半球的器质性损伤而影响患者的听、说、读、写等各个方面，失语是卒中最常见的症状和后遗症之一。失语症的自然恢复是指无正规的言语治疗参与，仅用常规挽救生命的措施、药物治疗及家庭社会支持下语言障碍也可出现某种程度的恢复。卒中后失语的自然恢复是个动态的过程，随时间而变化，这个动态的过程对于患者失语的治疗、康复、预后有重大的影响。

本研究结果显示，PSA患者在未接受治疗失语的任何药物及言语康复的前提下，卒中后2周、1个月、2个月、3个月患者的自发语言、听理解、复述、命名、失语商均有不同程度的提高。自发语言在卒中后3个月改善明显，听理解及命名在卒中后2、3个月改善明显，复述在卒中后1、2、3个月有不同程度改善，失语商在卒中后2个月提高明显。主要考虑脑卒中后脑功能的恢复，随着缺血半暗带脑血液循环的再通，病灶周围水肿消失，递质重建，脑皮质听觉辨别的动态及可塑性改变，远隔阻断效应的去抑制，失语患者的神经功能网络逐步有不同程度的自然恢复。

国外学者通过失语患者恢复模式的研究，认为最大限度的恢复主要见于发病1个月内，2个月后恢复的可能性比较小［10］。LASKA等［11］对119例不同类型的失语患者的研究认为，即使是失语程度较严重的患者在卒中后前3个月内也存在较大的恢复潜能。国内学者认为脑卒中失语患者2个月内恢复最明显，2～6个月仍存在恢复，但改善的幅度减慢［12］。吴小琴等［13］研究证实卒中后早期失语患者受损的语言存在自然恢复，PSA组4周与发病时的语言分项评分均存在显著性差异。本研究与前述国内外研究比较证实卒中后3个月内失语有不同程度的改善，语言的不同维度改善快慢不同，主要是因为多种因素能影响失语的恢复速度，如失语的严重程度、失语类型、卒中类型、病灶部位及大小、母语语言等均会对结果产生不同程度的影响。

此外，汉字属于汉藏语系，包括形、音、义三方面特征，具有偏旁部首，右半球在视空间和形态认知方面的处理占优势，故而汉语失语症可能更需要右侧大脑半球的互补。根据病情的严重程度，语言加工过程中右侧大脑半球被不同程度激活，参与语言的功能重组，与左侧大脑半球共同参与语言加工过程［14-25］。

国外学者对1例左脑及右脑先后发生的卒中患者进行抑制性经颅磁刺激治疗及功能磁共振检查，发现右脑皮质下结构可能通过重组以改善命名及词语检索，由此右侧大脑半球对失语的恢复起到了易化作用［26］。在一项前瞻性纵向研究中，FORKEL等［18］应用弥散纤维束追踪研究PSA患者的弓状纤维，得出右侧大脑半球语言网络对左侧大脑半球PSA的恢复似乎比较重要。

本试验结果提示PSA组各时间点较对照组MMN的潜伏期延迟，波幅下降。但随着疾病恢复，与基线相比PSA患者潜伏期逐渐缩短，波幅逐渐上升，与健康对照组的差距逐渐缩短，尤以卒中后1、2、3个月时最为明显。

MMN为事件相关电位中的早期成分，能够反映大脑在信息加工早期阶段对所输入信息进行感觉记忆及自动选择加工，可以有效反映认知功能水平。MMN是一系列重复的、性质相同的“标准刺激”中具有任何可辨别差异的“偏差刺激”所诱发的脑电反应，与其他指标相比，无需受试者在试验过程中主动辨认偏差刺激，可以在无意识状态下评定，反映了受试者对标准刺激和偏差刺激的自动识别过程［27-31］。

卒中后由于脑组织的缺血坏死水肿、谷氨酸兴奋毒性，造成神经元的死亡及损伤，使得MMN潜伏期延迟，波幅下降最为明显，随着时间恢复，潜伏期逐渐缩短，波幅逐渐上升，与WAB各项评分及失语商的改善是相符的。

ILVONEN等［30］通过对左侧大脑半球PSA患者的随访观察，发现失语患者对于右耳的刺激在卒中后3个月其MMN波幅明显上升，几乎接近正常，本试验结果与其接近。BECKER等［1］发现PSA3个月的患者对于音调和音素的刺激所表现出的MMN分布为较少的偏侧性和中央化的拓扑结构。

本研究仍存在一些局限之处：时间上未行进一步的随访；样本量偏少；未评估不同因素对PSA自然恢复的影响，将继续进行研究报道。

综上所述，PSA的自然恢复发生于卒中后2周、1个月、2个月、3个月，不同语言维度恢复时间有所差别，失语商在卒中后2个月提高明显，PSA的康复治疗可于早期介入。随着失语的改善，MMN的潜伏期逐渐缩短，波幅逐渐升高，MMN可应用于PSA的严重程度及恢复的评估。

作者贡献：邢一兰、吴宏、符秋养进行文章的构思与设计、撰写论文；邢一兰、吴宏、符秋养、刘新通进行研究的实施与可行性分析；邢一兰、胡欢、符秋养、林宋斌、黄焰、焦勇钢、许光、袁明贤、戴颖仪、龚琼进行数据收集；邢一兰、胡欢、符秋养、林宋斌进行数据整理；邢一兰、吴宏、胡欢、符秋养进行统计学处理、结果的分析与解释；吴宏、符秋养进行论文的修订、负责文章的质量控制及审校；吴宏对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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