扩张型心肌病猝死风险评估进展

胡福莉 综述

(石家庄长城中西医结合医院 长城医院·哈特瑞姆心脏中心，河北 石家庄 050000)

心力衰竭和猝死是导致扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)患者死亡的最常见原因，目前根据国内外指南建议，对于纽约心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的DCM患者，如果左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤35%，均推荐植入心脏复律除颤器(implanted cardioverter defibrillator，ICD)治疗；但从目前几项ICD一级预防试验来看，ICD恰当治疗率并不高，在SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial)试验中随访1年，ICD恰当治疗率为5.1%，DEFINITE(Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation)试验随访3年为17.9%，DANISH(Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients With Non-Ischemic Systolic Heat Failure on Mortality)试验随访5.6年为11.5%，可见LVEF对心脏性猝死(SCD)预测的敏感性和特异性并不高，在评估SCD发生率中的作用有限[1-3]。在院外SCD的人群注册研究中也发现，约70%～80%的患者LVEF>35%[4]。ICD价格昂贵，在中国实际植入量远远低于指南推荐适应证人群的数量。对于DCM患者如何筛选出真正的猝死高危人群，对指导临床治疗，尤其ICD适应证选择具有重要意义，现对相关进展进行综述。

1 心功能和LVEF

1.1 心功能评分

心力衰竭是多种心脏疾病的终末节段，随心功能的恶化，患者病死率显著增加，同时因非心脏原因导致的病死率也明显增加。因此，一些基于心功能评分的模型在预测心力衰竭死亡方面的准确性，远高于对SCD的预测能力。例如西雅图心力衰竭模型中评分3～4分和评分为0分的缺血性和非缺血性心力衰竭患者，因心力衰竭死亡相对风险分别是38.4和87.6，而SCD风险都是6.5[5]。在严重心力衰竭患者中常有更多患者合并肾功能及其他脏器功能的损伤，年龄更大，这些原因共同作用，使整体病死率和非SCD原因病死率明显增加。

1.2 LVEF

LVEF是评价心功能和猝死的重要指标，也在一定程度上间接地反映了心肌组织病变程度，对SCD有一定的预测价值。SCD-HeFT试验提示对于NYHA Ⅱ～Ⅲ级，LVEF<35%的缺血性和非缺血性DCM患者，ICD治疗可以显著降低全因死亡率(HR0.77，95%CI0.62～0.96，P=0.007)[1]。DEFINITE 研究评价了DCM心力衰竭(LVEF≤35%)患者接受ICD治疗一级预防的效果，发现ICD治疗组SCD显著降低(HR0.20，95%CI0.06～0.71，P=0.006)，但全因死亡率无明显下降(HR0.65，95%CI0.40～1.1，P=0.08)[2]。DANISH试验[3]进一步研究了优化治疗基础上，非缺血性心肌病患者ICD植入获益情况，结果显示ICD植入组SCD明显下降(HR0.50，95%CI0.31～0.82，P=0.005)，但全因死亡率无显著降低(HR0.87，95%CI0.68～1.12，P=0.28)。基于这些试验结果，目前国内外指南建议，对于纽约心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的DCM患者，合并LVEF≤35%，推荐植入ICD治疗可降低患者SCD发生率。

在DEFINITE和DANISH试验中，ICD治疗未能降低患者全因死亡率，分析其原因是多方面的，例如在DANISH试验中，患者SCD发生率很低，同时优化的药物治疗也显著减少了严重室性心律失常的发生率，研究中血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂的使用率均超过90%，醛固酮拮抗剂的使用率近60%。对照组中近60%患者接受了心脏再同步化治疗，对合并左束支阻滞、QRS时限≥150 ms患者，93%的患者接受了心脏再同步化治疗。另外，年龄也是影响预后的重要指标，随着年龄增加，合并症增多，非心血管死亡的比例也增加，在DANISH试验亚组分析中，年龄<68岁患者组与对照组比较，ICD组全因死亡风险显著降低达36%；而在年龄≥68岁患者，ICD未显示出降低全因死亡的作用，主要和非心血管原因死亡的增加有关。另外，对ICD植入荟萃分析结果显示，ICD植入组较单纯优化药物治疗仍然可以使全因死亡率降低23%，提示即便是在优化的心力衰竭综合管理前提下，SCD仍然是心力衰竭患者死亡的主要原因，ICD治疗仍然是有效减少SCD的一项重要措施[6]；但在ICD适应证筛选方面，单纯依赖心功能分级和LVEF准确性有限，仍需要其他的指标补充。

1.3 心力衰竭生化指标

目前临床常用的心力衰竭评价指标有B型利钠肽、B型氨基端利钠肽原、肌钙蛋白等，目前许多研究显示这些与心力衰竭相关的生物学指标和心力衰竭预后有关；但在预测SCD方面的价值不高。Ahmad等[7]研究发现对于缺血性和非缺血性DCM患者，B型氨基端利钠肽原水平对心力衰竭原因导致的死亡有较好的预测价值，但对SCD预测价值不及心力衰竭原因死亡。

2 心电学指标

在过去的10余年中，有关各种心电学指标与SCD关系的研究很多，包括QRS时程、QT间期、QT离散度、信号平均心电图、心率变异性、压力反射敏感性、心率震荡、心电监护或者程序刺激出现的室性期前收缩和非阵发性室性心动过速等。在一项汇总了45项试验，6 088例非缺血性DCM患者的荟萃分析中发现，在不同试验之间各心电学指标与SCD、室性心律失常或者ICD恰当放电等终点事件之间关系的可重复性较差，总体上较好的预测指标是QRS波碎裂和微伏级T波电交替(microvolt T-wave alternans，MTWA)，而QRS时限和左束支传导阻滞、信号平均心电图阳性、电生理检查阳性、非持续性室性心动过速等指标也具有比较低的预测作用(OR值在1.5～3，P<0.05)[8]。Chan等[9]研究发现缺血性或者非缺血性DCM患者，MTWA对于心律失常的发生具有一定预测作用(HR1.95，95%CI1.29～2.96，P=0.002)，这一作用在服用β受体阻滞剂的患者中更明显(HR5.39，95% CI 2.68～10.84，P<0.001)。此外，也有一些试验认为，MTWA阴性的患者，对SCD发生具有一定阴性预测价值，尤其对于LVEF<35%的患者[10]，Hohnloser等[11]提出MTWA试验阴性有助于筛选出ICD治疗获益低的患者。由于各项试验预设终点和研究结果的不一致，目前各种心电学指标对SCD评估价值仍存争议。

3 心脏核磁共振检查中心肌延迟强化

心脏核磁共振显像是目前心肌病诊断的重要方法之一，其对心脏软组织分辨力很高，可以同时对心脏的解剖结构、运动功能、血流灌注和组织学特性进行评估，在心肌病的病因诊断、危险分层和预后判断上具有独特的价值。心脏核磁共振检查中，评价心肌纤维化程度，常用的方法是采用钆对比剂进行强化，观察心肌延迟增强(delayed-enhanced MRI，DE-MRI)情况。心肌纤维化的定义是在2个相位编码方向和2个正交平面上延迟强化现象清晰可见。近年研究发现，心肌DE-MRI在心肌纤维化以及对各种房性及室性心律失常、猝死等风险评估方面具有作用[12]。

研究发现约30%的DCM患者存在DE-MRI，通常表现为心肌中层的线性增强[13]。近年有多项试验及荟萃分析结果显示DCM患者中DE-MRI与SCD相关[14-15]。Gulati等[13]报道了472例非缺血性DCM患者DE-MRI组SCD或者流产SCD(aborted SCD，包括ICD恰当放电，非致死性心室颤动或者引起伴有血流动力学异常，需要复律治疗的自发性室性心动过速)发生率29.6%，而非增强组仅7.0%，两者比较差异有统计学意义(HR5.24，95%CI3.15～8.72，P<0.001)。DE-MRI与心力衰竭患者的全因死亡、心血管死亡以及心脏移植相关，而且这种相关性是独立于LVEF降低。对于LVEF≤35%同时合并有DE-MRI的患者，至随访结束时其猝死发生率为27.9%，反之，如果不存在DE-MRI，其猝死发生率为11.21%。另外，值得一提的是，在这篇研究中有13例患者进行了心脏移植。对移植心脏进行病理学检查发现核磁延迟增强所确定的心肌纤维化组织和病理结果高度一致。此外，Halliday等[16]左心室收缩功能受损(LVEF>40%)的DCM患者研究发现，DE-MRI组SCD或者是流产SCD，发生率是非延迟增强组的9倍，即17.28% vs 2.3%(HR9.2，95%CI3.9～21.8，P<0.000 1)。以上结果提示在DCM患者中DE-MRI对于SCD具有较好的预测作用，而且这种预测作用是独立于LVEF、纽约心功能分级和年龄之外的。而对于LVEF≤35%的患者，联合DE-MRI进行评估，有利于猝死高危患者的筛查。

4 基因学检测

近年研究发现，40%的DCM与遗传有关，并常常表现为一定的家族聚集性。绝大多数的突变位于常染色体基因，少数为X染色体连锁和线粒体基因突变，多为缩码肌动蛋白、核膜和细胞骨架的基因突变[17]。遗传相关的DCM可以在任何年龄发病，但以青少年发病更多见。而且即使在同一家系，DCM表型可以有很大差异，例如有的患者可以在婴儿期就出现严重心力衰竭，而有的成员也可以长期生存至老年阶段，仅表现为非常轻微的DCM。虽然DCM有一定的遗传倾向性，但对于散发或者无明显家族聚集性的患者也应注意基因突变因素的可能性。

尽管近年来有关DCM的基因学研究取得很多进展，但其与SCD的研究仍以一些特例为主，其中研究和报道最多的是LMNA(Lamin A/C)基因突变。LMNA基因与细胞核纤层蛋白A/C编码有关，该基因突变可使心脏传导系统发育受限，导致各种房性及室性心律失常等。患者在发生心力衰竭症状之前，常先表现为各种室上性心律失常、房室传导阻滞等[18]。DCM患者中约5%患者存在LMNA突变，而在合并心律失常患者中LMNA突变者为33%。Pasotti等[19]对94例LMNA突变患者的研究发现，阳性表型的患者5年病死率为40%，其中45%表现为SCD或者流产SCD。另一项包括269例LMNA突变患者的研究发现，除基因突变之外，男性、LVEF<45%、非持续性室性心动过速者是独立于心功能分级的SCD危险因素，所有发生恶性心律失常患者均并存2个以上的危险因素[20]。

PLN基因编码肌质网受磷蛋白与细胞钙稳态有关。有研究发现PLN基因突变与心肌组织心律失常易感性相关。van Rijsingen等[21]报道403例该基因突变携带者，21%达到诊断DCM的诊断标准，随访42个月，19%患者出现恶性心律失常，而在LVEF<45%的患者中，室性心律失常发生率进一步升高至39%，提示PLN基因等钙调节蛋白基因突变，不仅可导致DCM发生，还可增加室性心律失常的发生风险。此外，有研究发现FLNC(编码细丝蛋白C)截断突变，可影响细胞膜蛋白与细胞骨架的结合。Ortiz-Genga等[22]对2 877例遗传性心血管疾病患者中，有28例FLNC截断突变先证者，其中97%年龄>40岁的该基因携带者出现左心室扩张、LVEF降低和心肌纤维化表现，观察3.5年，43%的先证者和50%亲属发生SCD，提示该基因突变和SCD发生有一定关系。可见除了LMNA突变之外，携带某种特定PLN基因以及FLNC截断突变先证者均具有较高的SCD发生率，应引起重视。

综上所述，目前按国内外指南推荐LVEF是评价DCM预后的重要指标，但其在DCM患者SCD风险评估及指导ICD植入中的作用有一定局限性。DE-MRI是目前评价心肌组织纤维化的常用指标，对各种心律失常发生具有较好的预测价值，与LVEF联合使用进一步提高SCD评估准确性。包括QRS时程、QT离散度以及有创电生理检查等在内的心电学指标在SCD风险评估中的价值仍存争议，基于一些临床试验结果，MTWA在SCD风险评估，尤其SCD阴性预测方面可能具有更好的作用。遗传学研究显示LMNA、PLN等基因突变会增加患者发生SCD风险，在DCM预后评估方面亦具有价值。由于DCM患者SCD发生通常是遗传及环境等多因素共同作用的结果，因此，将LVEF与其他组织学、遗传学及心电学指标结合起来进行综合评估，可能有利于提高DCM患者SCD评估的准确性。目前，在DCM患者中应用以上指标进行预后评估及ICD植入的临床实践经验有限，将这些指标广泛应用于临床之前，尚需更多大规模临床试验证据支持。

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