口服避孕药和雌激素预处理在辅助生殖技术中的应用进展

2018-03-27 14:38张巧利贾婵维周丽颖马延敏张军王树玉
生殖医学杂志 2018年10期
关键词:黄体期卵母细胞卵泡

张巧利,贾婵维,周丽颖,马延敏,张军,王树玉

(首都医科大学附属北京妇产医院生殖医学中心,北京 100026)

辅助生殖技术(ART)是不孕症治疗中不可替代的技术。在ART过程中较为常见的卵巢储备功能下降(DOR)和卵巢低反应(POR),需要在促排卵(COS)前进行预处理改善卵巢功能,提升COS时卵巢的反应性,提高获卵数和卵母细胞质量,增加IVF-ET的妊娠率。另外,为了避免进入COS周期前卵巢囊肿或卵泡黄素化而取消促排周期,或避免卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生,改善ART结局,也需要进行COS前预处理。口服避孕药(OC)和雌二醇(E2)是经常用到的激素类预处理药物,本文将对其详细做以综述。

口服避孕药

OC在IVF-ET治疗中可应用于卵巢高、低、正常反应。(1)卵巢高反应:多为多囊卵巢综合征(PCOS)或卵巢呈多囊样(PCO)改变的患者,对这些患者使用促性腺激素(Gn)剂量难以把握,量少则卵泡生长不佳,量多则多卵泡发育,OHSS风险增加。卵巢高反应患者经OC预处理,联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)进行降调节,可对性腺轴发挥双重抑制作用,降低卵巢反应性,减少卵泡发育数,降低OHSS发生风险。(2)卵巢低反应:患者使用OC预处理,其一,可对下丘脑-垂体-卵巢轴产生负反馈作用,降低FSH水平,改善FSH受体反应性,提高对外源性Gn敏感性[1];其二,抑制黄体期晚期内源性FSH升高,使卵泡发育同步化;其三,可增加E2受体表达,并提高受体敏感性[2],发挥雌激素生物学作用。(3)卵巢正常反应:患者常采用GnRH-a联合Gn促排卵的长方案,在应用GnRH-a起始阶段其“一过性升高”(flare up)作用易导致卵巢囊肿形成,影响后期卵泡发育,导致周期取消;或造成部分卵泡提前发育,造成卵泡发育不同步;在使用GnRH-a的过程中患者也有可能意外怀孕。经OC预处理后,可以降低卵泡囊肿的发生,使卵泡发育同步化,避免GnRH-a应用后意外怀孕。另外,OC可抑制排卵,使卵巢在促排卵前得以休息,也有助于改善卵巢对外源性Gn的反应;还可以调整月经周期,便于临床医生安排工作。

研究报道 高反应IVF或卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)患者采用黄体期降调节的GnRH-a长方案促排卵前,经OC预处理可降低血清LH、LH/FSH、E2,重度OHSS明显降低[3]。PCOS患者属于高反应人群,一项回顾性研究[4]分析了500例PCOS和565例非PCOS的IVF/ICSI助孕患者,经OC预处理的PCOS妇女分为3组,即未OC处理组、非连续(≤2个月)OC预处理组、连续(≥3个月)OC预处理组。连续和非连续OC预处理组高雄激素血症和基础窦卵泡数(AFC)显著减少,但种植率和妊娠率显著提高,单胎小月份胎儿发生减少。PCO妇女为高反应人群,有研究对113名18~37岁、体重指数(BMI)≤35 kg/m2的PCO妇女进行IVF/ICSI治疗,未使用OC预处理组采用GnRH-a长方案,另一组经OC预处理采用GnRH-a长方案,两组HCG日激素水平无统计学差异,卵母细胞、胚胎质量和OHSS发生率无显著性差异,但OC组临床和持续妊娠率显著降低,累积妊娠率两组无显著性差异[5]。在卵巢高反应人群中,使用OC预处理对IVF/ICSI妊娠结局的效果结论不一,但已明确可降低OHSS发生,尤其可以改善PCOS患者内分泌。

一些研究报道,OC预处理后可改善COS中POR的卵巢反应,在拮抗剂(GnRH-ant)方案之前采用OC预处理,可获得与GnRH-a长方案相似的促排效果,且降低Gn用量,减少促排天数[6];一项研究将120例POR者分为组1(经OC预处理21 d的GnRH-ant方案)、组2(未经OC预处理的GnRH-ant方案)、组3(未经OC预处理的GnRH-a方案),结果发现组3的Gn使用剂量及天数较组1和组2多,组2成熟卵母细胞数、受精卵母细胞数、Ⅰ和Ⅱ期胚胎数较组1及组3显著减少,3组间的胚胎种植率和临床妊娠率无显著差异[7]。以上资料说明,POR患者经OC预处理后可改善超促排卵和成胚效果。

对于卵巢正常反应的患者,一项随机对照试验(RCT)[8]观察110例女性采用OC预处理后拮抗剂方案促排卵,111例未OC预处理的拮抗剂方案促排卵,结果发现OC预处理组垂体抑制更深,卵泡生长更慢,促排天数增加(11.7 vs.10.3,P≤0.001),Gn使用剂量增加(2 667 U vs.2 222 U,P≤0.001),但获卵数(13.1 vs.12.9)和优质胚胎数(5.1 vs.5.7)均无显著性差异(P>0.05)。一项GnRH-ant方案的RCT[9]同样显示OC预处理组较未处理组促排天数延长(11.6 vs.8.7,P<0.000 1),但HCG日卵泡数增多(15.4 vs.12.5,P<0.02)和获卵数增多(13.5 vs.10.2,P<0.001)。研究报道 在GnRH-a长方案中,卵巢正常反应的IVF/ICSI患者经OC预处理后激素水平、卵泡数和OHSS发生率无显著变化[3]。文献报道OC预处理组与未处理组相比,持续妊娠率(27.5% vs.22.9%)[95%CI(-3.7,12.8)]无显著性差异,流产率(36.4% vs.21.6%)[(95%CI(-28.4,-2.3))显著升高[10]。在卵巢正常反应人群中使用OC预处理,虽然可以预防卵泡囊肿的发生,但增加了Gn促排剂量和促排时间。

促排卵之前经OC预处理,或许对于卵巢低反应和高反应者存在优势,对于卵巢正常反应者并不是最佳治疗方案。经OC预处理可能增加Gn使用剂量和时间,给患者经济和精神生活带来不便,对卵巢正常反应者应慎用OC。

雌激素

一、单纯雌激素

卵巢储备功能下降时,卵巢颗粒细胞分泌的抑制素减少,黄体功能降低,进而引起 E2下降,对垂体的负反馈作用降低,黄体中后期出现FSH升高[11],部分敏感性高的卵泡募集提前,影响 COS 周期卵泡发育的同步性和卵母细胞质量,导致卵泡对外源性Gn敏感性下降。而早期卵泡的不均一性及不同大小的卵泡对FSH敏感性的不同导致卵泡不同步,从而可能降低成熟卵泡数和获卵数,影响IVF-ET妊娠率。如果在黄体期给予外源性雌激素会对下丘脑-垂体-卵巢轴产生负反馈,可以有效抑制黄体晚期和早卵泡期 FSH 过度升高,从而抑制晚黄体期和早卵泡期窦卵泡发育的不同步性,从而使更多的卵泡同步发育,增加成熟卵母细胞数[12-13],而且可诱导卵巢颗粒细胞FSH受体增加。

雌激素预处理目前常用于DOR和POR患者。雌激素预处理方案可于前一月经周期第21天开始口服雌激素,2~4 mg/d,可一直持续到使用Gn后3 d或直至HCG注射日。2015年发表的“卵巢低反应专家共识”指出黄体期雌激素预处理能提高POR患者卵巢对Gn的反应性[14]。有资料显示POR患者促排卵前黄体期补充E2,可使更多卵泡同步生长、成熟,增加获卵数,提高卵母细胞质量[15],提高IVF-ET优质胚胎数目和胚胎质量[16],增加子宫内膜厚度,从而可提高妊娠率[15-16]。研究认为E2对垂体的抑制作用不仅依赖于剂量,而且更多地依赖于E2作用的时间[17],而且E2的作用时间越长,HCG日血清孕酮值越低,或许与卵母细胞质量的提高有关。有研究通过回顾性分析认为,补佳乐(4 mg/d)自促排卵周期前黄体中期开始使用至 HCG日与至促排卵开始日相比,前者的优胚率及持续妊娠率略有升高,但无统计学差异[18]。一项RCT分析表明:黄体期添加2 mg E2明显增加POR生化妊娠、临床妊娠率及活产率[19]。理论上,对于POR患者黄体支持添加雌激素是有助于改善子宫内膜与胚胎发育同步性,但既往研究结论仍不明确——两篇系统性分析均认为黄体期添加雌激素并不能改善IVF助孕结局[20-21]。

一篇Meta分析共纳入4篇RCT,在GnRH-ant方案中将雌激素预处理组与未预处理组比较,Gn使用时间及总量增加(P<0.01),获卵数升高(P<0.01),两组患者的继续妊娠率、临床妊娠率、活产率和流产率均无统计学差异(P>0.05)[22]。也有研究显示采用GnRH-a超短联合拮抗剂方案促排前采用E2进行预处理与未使用E2预处理的固定拮抗剂方案相比,两种方案的周期取消率、临床妊娠率和活产率无统计学差异[23]。这些资料说明拮抗剂方案采用E2预处理,不影响IVF结局,还可能增加获卵数。

二、含雌激素的复合制剂

含有雌激素成份的复合制剂,如戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片(克龄蒙)和雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬吗通)等,除了用于围绝经期妇女绝经相关症状的激素补充治疗(HRT)外,也常用于DOR或POR患者IVF-ET治疗时的预处理,主要是其中的雌激素成份发挥功效。DOR或POR患者使用芬吗通后可通过对生殖轴的负反馈,抑制FSH 释放,降低FSH水平,恢复卵泡对FSH 的敏感性,促进卵泡发育[24]。也有研究报道经芬吗通预处理可提高POR 患者IVF-ET治疗时的卵巢储备功能[25]。

有研究报道[26]124名妇女随机分为脱氢表雄酮(DHEA)组64例,DHEA联合克龄蒙组60例,在进入IVF周期前预处理应用12周,结果显示DHEA联合克龄蒙组预处理后较预处理前抗苗勒管激素(AMH)水平升高(P=0.001)和FSH水平降低(P=0.001)。以基础FSH 10 U/L为界值(cut-off)分亚组比较,在高FSH水平的DHEA联合克龄蒙组较单纯DHEA组AMH水平明显升高(P=0.034),然而高FSH水平的DHEA组未观察到此效果(P=0.322);在低FSH水平的DHEA联合克龄蒙组较低FSH水平 DHEA组胚胎评分显著升高(P=0.034)。该研究结果说明低FSH水平的DOR患者进行DHEA联合克龄蒙预处理相对于单纯DHEA预处理,患者将有更大的获益,可以提高卵巢的反应。有关含雌激素的复合制剂在IVF-ET治疗中的预处理应用将需要更多的临床研究观察。

口服避孕药与雌激素预处理比较

IVF-ET治疗中使用OC或E2进行预处理,均可降低FSH水平,改善FSH受体反应性,优化卵泡,使窦卵泡的形态均一,降低周期取消率,从而改善助孕结局。相比于E2,OC预处理所需时间较长,对垂体抑制比较深,需要更多的Gn剂量和促排天数;E2预处理不能延迟月经,OC可根据患者和工作需要对治疗时间进行灵活安排或调整。

一项前瞻性病例对照研究[27]比较了2 092例卵巢正常反应者经皮E2贴剂与OC预处理在IVF-ET新鲜周期的效果,与使用E2贴剂相比,OC组促排时间较长[(10.7±1.63)d vs.(9.92±1.94)d](P<0.01),Gn使用剂量大[(2 657.3±1 187.9)U vs.(2 550.1±1 270.2)U](P=0.002)。两组获卵总数、成熟卵母细胞数、生化妊娠率、临床妊娠率、自然流产率和活产率无统计学差异。在GnRH-ant方案中,OC预处理者促排时间明显长于经E2预处理者[(14.5±1.7)d vs.(7.8±1.9)d],但胚胎结局无显著性差异[28]。一项研究统计了经雌激素预处理的短方案和OC预处理的长方案促排卵的298名IVF患者,研究结果发现经E2预处理的短方案者较经OC预处理的长方案者Gn剂量减少5.7%,OC预处理的长方案有更高的种植率(37.8% vs.28.0%)(P= 0.03),两者的流产率无显著性差异[29]。以上研究证明OC预处理较E2预处理Gn剂量增加,促排时间延长,这是因为OC中人工合成的雌激素和高效孕激素对垂体的负反馈抑制更深导致。

有资料比较186名<35岁的POR患者在黄体期使用E2的拮抗剂方案(E2/GnRH-ant),与OC+微剂量亮丙瑞林的促排卵方案,结果发现E2/GnRH-ant方案Gn使用剂量更多,E2水平较低[(1 178±668)vs.(1 627±889)pg/ml](pg/ml换算至法定单位pmol/L,换算系数为3.66),胚胎移植数更多[(2.3±0.9)vs.(2.0±1.1)]、胚胎级别更好[(2.14±0.06)vs.(2.7±1.8)],种植率更高(30.5% vs.21.1%)和持续妊娠率更高(37% vs.25%),但获卵数和受精率无显著性差异[30]。也有研究报道OC中的高效孕激素可抑制内膜生长,影响胚胎着床,无助于提高POR患者的妊娠率[31]。经OC或E2预处理后患者均有不用程度的受益,但对于POR患者采用E2预处理助孕结局较佳。

在ART中患者由于一些特殊情况常需要预处理,DOR或POR是常见原因,经OC和E2预处理后可改善COS效果,对于这些患者的IVF治疗结局不失一项积极的措施。由于不孕女性进行ART助孕的病因多样,专科医生需要依据患者的卵巢功能状况采取个体化的促排方案,如需预处理也应采取个体化的方法,使患者的IVF-ET治疗获益最大。

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