口服避孕药和雌激素预处理在辅助生殖技术中的应用进展

口服避孕药

OC在IVF-ET治疗中可应用于卵巢高、低、正常反应。(1)卵巢高反应：多为多囊卵巢综合征(PCOS)或卵巢呈多囊样(PCO)改变的患者，对这些患者使用促性腺激素(Gn)剂量难以把握，量少则卵泡生长不佳，量多则多卵泡发育，OHSS风险增加。卵巢高反应患者经OC预处理，联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)进行降调节，可对性腺轴发挥双重抑制作用，降低卵巢反应性，减少卵泡发育数，降低OHSS发生风险。(2)卵巢低反应：患者使用OC预处理，其一，可对下丘脑-垂体-卵巢轴产生负反馈作用，降低FSH水平，改善FSH受体反应性，提高对外源性Gn敏感性[1]；其二，抑制黄体期晚期内源性FSH升高，使卵泡发育同步化；其三，可增加E2受体表达，并提高受体敏感性[2]，发挥雌激素生物学作用。(3)卵巢正常反应：患者常采用GnRH-a联合Gn促排卵的长方案，在应用GnRH-a起始阶段其“一过性升高”(flare up)作用易导致卵巢囊肿形成，影响后期卵泡发育，导致周期取消；或造成部分卵泡提前发育，造成卵泡发育不同步；在使用GnRH-a的过程中患者也有可能意外怀孕。经OC预处理后，可以降低卵泡囊肿的发生，使卵泡发育同步化，避免GnRH-a应用后意外怀孕。另外，OC可抑制排卵，使卵巢在促排卵前得以休息，也有助于改善卵巢对外源性Gn的反应；还可以调整月经周期，便于临床医生安排工作。

研究报道高反应IVF或卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)患者采用黄体期降调节的GnRH-a长方案促排卵前，经OC预处理可降低血清LH、LH/FSH、E2，重度OHSS明显降低[3]。PCOS患者属于高反应人群，一项回顾性研究[4]分析了500例PCOS和565例非PCOS的IVF/ICSI助孕患者，经OC预处理的PCOS妇女分为3组，即未OC处理组、非连续(≤2个月)OC预处理组、连续(≥3个月)OC预处理组。连续和非连续OC预处理组高雄激素血症和基础窦卵泡数(AFC)显著减少，但种植率和妊娠率显著提高，单胎小月份胎儿发生减少。PCO妇女为高反应人群，有研究对113名18～37岁、体重指数(BMI)≤35 kg/m2的PCO妇女进行IVF/ICSI治疗，未使用OC预处理组采用GnRH-a长方案，另一组经OC预处理采用GnRH-a长方案，两组HCG日激素水平无统计学差异，卵母细胞、胚胎质量和OHSS发生率无显著性差异，但OC组临床和持续妊娠率显著降低，累积妊娠率两组无显著性差异[5]。在卵巢高反应人群中，使用OC预处理对IVF/ICSI妊娠结局的效果结论不一，但已明确可降低OHSS发生，尤其可以改善PCOS患者内分泌。

一些研究报道，OC预处理后可改善COS中POR的卵巢反应，在拮抗剂(GnRH-ant)方案之前采用OC预处理，可获得与GnRH-a长方案相似的促排效果，且降低Gn用量，减少促排天数[6]；一项研究将120例POR者分为组1(经OC预处理21 d的GnRH-ant方案)、组2(未经OC预处理的GnRH-ant方案)、组3(未经OC预处理的GnRH-a方案)，结果发现组3的Gn使用剂量及天数较组1和组2多，组2成熟卵母细胞数、受精卵母细胞数、Ⅰ和Ⅱ期胚胎数较组1及组3显著减少，3组间的胚胎种植率和临床妊娠率无显著差异[7]。以上资料说明，POR患者经OC预处理后可改善超促排卵和成胚效果。

对于卵巢正常反应的患者，一项随机对照试验(RCT)[8]观察110例女性采用OC预处理后拮抗剂方案促排卵，111例未OC预处理的拮抗剂方案促排卵，结果发现OC预处理组垂体抑制更深，卵泡生长更慢，促排天数增加(11.7 vs.10.3，P≤0.001)，Gn使用剂量增加(2 667 U vs.2 222 U，P≤0.001)，但获卵数(13.1 vs.12.9)和优质胚胎数(5.1 vs.5.7)均无显著性差异(P>0.05)。一项GnRH-ant方案的RCT[9]同样显示OC预处理组较未处理组促排天数延长(11.6 vs.8.7，P<0.000 1)，但HCG日卵泡数增多(15.4 vs.12.5，P<0.02)和获卵数增多(13.5 vs.10.2，P<0.001)。研究报道在GnRH-a长方案中，卵巢正常反应的IVF/ICSI患者经OC预处理后激素水平、卵泡数和OHSS发生率无显著变化[3]。文献报道OC预处理组与未处理组相比，持续妊娠率(27.5% vs.22.9%)[95%CI(-3.7，12.8)]无显著性差异，流产率(36.4% vs.21.6%)[(95%CI(-28.4，-2.3))显著升高[10]。在卵巢正常反应人群中使用OC预处理，虽然可以预防卵泡囊肿的发生，但增加了Gn促排剂量和促排时间。

促排卵之前经OC预处理，或许对于卵巢低反应和高反应者存在优势，对于卵巢正常反应者并不是最佳治疗方案。经OC预处理可能增加Gn使用剂量和时间，给患者经济和精神生活带来不便，对卵巢正常反应者应慎用OC。

雌激素

一、单纯雌激素

卵巢储备功能下降时，卵巢颗粒细胞分泌的抑制素减少，黄体功能降低，进而引起 E2下降，对垂体的负反馈作用降低，黄体中后期出现FSH升高[11]，部分敏感性高的卵泡募集提前，影响 COS 周期卵泡发育的同步性和卵母细胞质量，导致卵泡对外源性Gn敏感性下降。而早期卵泡的不均一性及不同大小的卵泡对FSH敏感性的不同导致卵泡不同步，从而可能降低成熟卵泡数和获卵数，影响IVF-ET妊娠率。如果在黄体期给予外源性雌激素会对下丘脑-垂体-卵巢轴产生负反馈，可以有效抑制黄体晚期和早卵泡期 FSH 过度升高，从而抑制晚黄体期和早卵泡期窦卵泡发育的不同步性，从而使更多的卵泡同步发育，增加成熟卵母细胞数[12-13]，而且可诱导卵巢颗粒细胞FSH受体增加。

雌激素预处理目前常用于DOR和POR患者。雌激素预处理方案可于前一月经周期第21天开始口服雌激素，2～4 mg/d，可一直持续到使用Gn后3 d或直至HCG注射日。2015年发表的“卵巢低反应专家共识”指出黄体期雌激素预处理能提高POR患者卵巢对Gn的反应性[14]。有资料显示POR患者促排卵前黄体期补充E2，可使更多卵泡同步生长、成熟，增加获卵数，提高卵母细胞质量[15]，提高IVF-ET优质胚胎数目和胚胎质量[16]，增加子宫内膜厚度，从而可提高妊娠率[15-16]。研究认为E2对垂体的抑制作用不仅依赖于剂量，而且更多地依赖于E2作用的时间[17]，而且E2的作用时间越长，HCG日血清孕酮值越低，或许与卵母细胞质量的提高有关。有研究通过回顾性分析认为，补佳乐(4 mg/d)自促排卵周期前黄体中期开始使用至 HCG日与至促排卵开始日相比，前者的优胚率及持续妊娠率略有升高，但无统计学差异[18]。一项RCT分析表明：黄体期添加2 mg E2明显增加POR生化妊娠、临床妊娠率及活产率[19]。理论上，对于POR患者黄体支持添加雌激素是有助于改善子宫内膜与胚胎发育同步性，但既往研究结论仍不明确——两篇系统性分析均认为黄体期添加雌激素并不能改善IVF助孕结局[20-21]。

一篇Meta分析共纳入4篇RCT，在GnRH-ant方案中将雌激素预处理组与未预处理组比较，Gn使用时间及总量增加(P<0.01)，获卵数升高(P<0.01)，两组患者的继续妊娠率、临床妊娠率、活产率和流产率均无统计学差异(P>0.05)[22]。也有研究显示采用GnRH-a超短联合拮抗剂方案促排前采用E2进行预处理与未使用E2预处理的固定拮抗剂方案相比，两种方案的周期取消率、临床妊娠率和活产率无统计学差异[23]。这些资料说明拮抗剂方案采用E2预处理，不影响IVF结局，还可能增加获卵数。

二、含雌激素的复合制剂

含有雌激素成份的复合制剂，如戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片(克龄蒙)和雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬吗通)等，除了用于围绝经期妇女绝经相关症状的激素补充治疗(HRT)外，也常用于DOR或POR患者IVF-ET治疗时的预处理，主要是其中的雌激素成份发挥功效。DOR或POR患者使用芬吗通后可通过对生殖轴的负反馈，抑制FSH 释放，降低FSH水平，恢复卵泡对FSH 的敏感性，促进卵泡发育[24]。也有研究报道经芬吗通预处理可提高POR 患者IVF-ET治疗时的卵巢储备功能[25]。

有研究报道[26]124名妇女随机分为脱氢表雄酮(DHEA)组64例，DHEA联合克龄蒙组60例，在进入IVF周期前预处理应用12周，结果显示DHEA联合克龄蒙组预处理后较预处理前抗苗勒管激素(AMH)水平升高(P=0.001)和FSH水平降低(P=0.001)。以基础FSH 10 U/L为界值(cut-off)分亚组比较，在高FSH水平的DHEA联合克龄蒙组较单纯DHEA组AMH水平明显升高(P=0.034)，然而高FSH水平的DHEA组未观察到此效果(P=0.322)；在低FSH水平的DHEA联合克龄蒙组较低FSH水平 DHEA组胚胎评分显著升高(P=0.034)。该研究结果说明低FSH水平的DOR患者进行DHEA联合克龄蒙预处理相对于单纯DHEA预处理，患者将有更大的获益，可以提高卵巢的反应。有关含雌激素的复合制剂在IVF-ET治疗中的预处理应用将需要更多的临床研究观察。

口服避孕药与雌激素预处理比较

IVF-ET治疗中使用OC或E2进行预处理，均可降低FSH水平，改善FSH受体反应性，优化卵泡，使窦卵泡的形态均一，降低周期取消率，从而改善助孕结局。相比于E2，OC预处理所需时间较长，对垂体抑制比较深，需要更多的Gn剂量和促排天数；E2预处理不能延迟月经，OC可根据患者和工作需要对治疗时间进行灵活安排或调整。

一项前瞻性病例对照研究[27]比较了2 092例卵巢正常反应者经皮E2贴剂与OC预处理在IVF-ET新鲜周期的效果，与使用E2贴剂相比，OC组促排时间较长[(10.7±1.63)d vs.(9.92±1.94)d](P<0.01)，Gn使用剂量大[(2 657.3±1 187.9)U vs.(2 550.1±1 270.2)U](P=0.002)。两组获卵总数、成熟卵母细胞数、生化妊娠率、临床妊娠率、自然流产率和活产率无统计学差异。在GnRH-ant方案中，OC预处理者促排时间明显长于经E2预处理者[(14.5±1.7)d vs.(7.8±1.9)d]，但胚胎结局无显著性差异[28]。一项研究统计了经雌激素预处理的短方案和OC预处理的长方案促排卵的298名IVF患者，研究结果发现经E2预处理的短方案者较经OC预处理的长方案者Gn剂量减少5.7%，OC预处理的长方案有更高的种植率(37.8% vs.28.0%)(P= 0.03)，两者的流产率无显著性差异[29]。以上研究证明OC预处理较E2预处理Gn剂量增加，促排时间延长，这是因为OC中人工合成的雌激素和高效孕激素对垂体的负反馈抑制更深导致。

有资料比较186名<35岁的POR患者在黄体期使用E2的拮抗剂方案(E2/GnRH-ant)，与OC+微剂量亮丙瑞林的促排卵方案，结果发现E2/GnRH-ant方案Gn使用剂量更多，E2水平较低[(1 178±668)vs.(1 627±889)pg/ml](pg/ml换算至法定单位pmol/L，换算系数为3.66)，胚胎移植数更多[(2.3±0.9)vs.(2.0±1.1)]、胚胎级别更好[(2.14±0.06)vs.(2.7±1.8)]，种植率更高(30.5% vs.21.1%)和持续妊娠率更高(37% vs.25%)，但获卵数和受精率无显著性差异[30]。也有研究报道OC中的高效孕激素可抑制内膜生长，影响胚胎着床，无助于提高POR患者的妊娠率[31]。经OC或E2预处理后患者均有不用程度的受益，但对于POR患者采用E2预处理助孕结局较佳。

在ART中患者由于一些特殊情况常需要预处理，DOR或POR是常见原因，经OC和E2预处理后可改善COS效果，对于这些患者的IVF治疗结局不失一项积极的措施。由于不孕女性进行ART助孕的病因多样，专科医生需要依据患者的卵巢功能状况采取个体化的促排方案，如需预处理也应采取个体化的方法，使患者的IVF-ET治疗获益最大。