氨甲环酸在全髋关节置换术中的应用进展

Raskin Shakya，亓一鸣，芮云峰，陈辉

(东南大学医学院附属中大医院 骨科，江苏 南京　210009)

骨科大手术由于出血较多，常常需要输血。失血的原因是多方面的，纤溶活性的增加是其中之一。手术创伤的刺激会使纤溶活性增高，而术中止血带的使用会增强这种作用[1]。尽管术中通常对手术部位的出血进行控制，但是仍有可能出现大量失血[2]。大量失血往往会导致严重的术后贫血，进而使输血反应、心肺不良事件的发生率升高，并增加医疗费用[3]。

临床工作中现已采用多种方法来减少术中出血，其中包括自体血回输，使用琼斯绷带，使用纤维蛋白组织粘合剂[1]，低血压麻醉等。但是这些方法都有各自的不足之处，例如同种异体血液制品的使用增加了传染性疾病的传播率，引起免疫应答并增加术后感染的风险。另外，使用抗纤溶药物如氨甲环酸也可减少术中出血，但是对于接受全髋关节置换术的患者，其有效性、安全性、给药时间、给药途径和使用剂量仍未有统一认识。

作为一种赖氨酸衍生物，氨甲环酸通过可逆性地阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点来发挥其抗纤溶作用，从而抑制纤溶酶原转化为纤维蛋白酶。因此，它能阻止纤维蛋白的溶解，稳定纤维蛋白结构，减少纤溶功能亢进所导致的失血量增多。在神经、心脏、脊柱矫形、颌面部外科等手术中已使用氨甲环酸来减少失血量和输血量[2]。最近的一项研究发现，氨甲环酸的应用可减少血液回收设备的使用[4]。尽管已有的研究发现了这些可喜的成果，但是氨甲环酸的安全性仍然缺乏有效的数据支持。因为氨甲环酸作为一种抗纤维蛋白溶解药物，可能会增加患者血栓栓塞性并发症如深静脉血栓形成(DVT)发生的风险[3]。因此氨甲环酸在全髋关节置换术中的应用仍存在争议[5]。本文作者通过回顾前期相关研究所提供的证据来讨论全髋关节置换术中应用氨甲环酸以减少出血量的有效性及安全性，同时对氨甲环酸的最佳剂量及给药方式进行探讨。

1　方　　法

本文的检索策略如下：以“Tranexamic acid; Total hip arthroplasty; Blood loss; Method of administration; Venous thromboembolism”作为关键词，对医学搜索引擎Medline，PubMed、Cochrane、Science Direct，Ovid Database等数据库，整形外科和输血杂志进行检索，寻找2000年以来的所有随机对照试验(RCT)，回顾性研究和meta分析。纳入标准：(1) 英文文献；(2) 患者需为成年患者；(3) 文章主题为氨甲环酸在全髋关节置换术中的应用。排除标准：(1) 关于其他关节置换手术的研究；(2) 关于根治性矫形手术的研究。在不同的文献中，不同的研究类型、给药方式、给药剂量、出血量的减少量、术后并发症等方面是本文关注的重点。另外作者对所有纳入文献的参考文献列表进行手动检索以确定有无其他潜在的符合条件的研究。

2　结　　果

2.1　全髋关节置换术中应用氨甲环酸的有效性

2.2　全髋关节置换术中应用氨甲环酸的安全性

所有纳入的研究都考虑到氨甲环酸的安全性，因为氨甲环酸的使用可能会增加静脉血栓栓塞并发症(包括深静脉血栓形成和肺栓塞)的发生率。通过与安慰剂组或对照组进行比较可以发现氨甲环酸组患者深静脉血栓形成的发病率低于安慰剂或对照组，这说明氨甲环酸有很好的安全性。Irission等人通过研究发现术后纤溶功能亢进状态会持续12～24 h，这也支持了术后长期使用氨甲环酸，而且长期使用可提高药物作用效果。最后他们得出结论：氨甲环酸在术中和术后的使用可以减少出血量和输血量，同时并没有引起明显的副反应[21]。Poeran等人发现氨甲环酸在减少输血量的同时并不增加并发症(包括血栓栓塞事件和肾功能衰竭)的发生风险[5]。Pachamatia等人通过对273例患者进行研究发现，对于进行全髋关节置换术的患者，静脉给药1 g是一种安全有效的可降低出血量和输血率的措施。同时，他们也发现氨甲环酸不会增加患者静脉血栓栓塞的发生率[22]。Gandhi等人对33篇研究进行meta分析，得出的结论是氨甲环酸可以显著减少总出血量以及需要输血的人数，同时不会增加血栓栓塞并发症的发生风险[3]。上述研究为氨甲环酸在全髋关节置换术中使用的安全性和有效性提供了证据。

2.3　全髋关节置换术中氨甲环酸的给药途径和剂量

在纳入的文章中，氨甲环酸的给药途径包括静脉给药(最常见)，局部给药和口服给药(最少见)。对于不同的给药途径，给药时间和剂量，其有效性和安全性也有所不同。

2.3.1静脉给药Wang等人发现氨甲环酸静脉静脉滴注10 mg·kg-1，可显著降低失血量并减少全髋关节置换术术后血红蛋白和红细胞比容的下降，但并没有显著地减少输血量。静脉滴注15 mg·kg-1时，出血量和输血量都显著减少，同时没有深静脉血栓形成等并发症的发生。因此他们认为，若采用单次给药的方式，15 mg·kg-1的剂量效果更好[18]。Dahuja等人发现氨甲环酸静脉滴注能显著减少失血量和输血量。他们通过留置引流管发现，术后24 h内的出血量明显减少，说明氨甲环酸在术后24 h内的血液保护作用最明显[28]。Hourlier等人通过研究发现，与首次静脉给药10 mg·kg-1联合术后2～22 h每小时静脉给药2 mg·kg-1相比，单次静脉给药30 mg·kg-1减少出血的效果更明显，而且不会引起血栓栓塞事件的发生，因此他们认为与单次静脉给药相比，二次给药没有显示出临床优势。对于有潜在出血风险的老年髋部骨折患者，可给予30 mg·kg-1的预防剂量作为减少出血和输血的综合性措施的一部分[10]。Johansson等人也推荐单次给药，剂量为15 mg·kg-1。他们通过对100例患者进行随机对照试验发现，氨甲环酸组比对照组患者的失血量减少了25.4%，同时并没有引起深静脉血栓形成等并发症[14]。Hynes等人发现，氨甲环酸静脉滴注20 mg·kg-1，可使患者的血红蛋白水平与安慰剂组相比提高1 g·dl-1[12]。Claeys等人发现术前静脉滴注15 mg·kg-1可以使总失血量减少237 ml[7]。Ralley等人通过回顾性研究发现术中以20 mg·kg-1的剂量给药，可以使围术期血红蛋白水平显著升高，并降低输血量[23]。Irission等人建议给药剂量为10～15 mg·kg-1，他们发现增加单次给药剂量并不能带来额外的好处[21]。

2.3.2局部给药在纳入的文献中，有一些研究建议局部用药，即在闭合手术切口时在关节内表面局部使用氨甲环酸。使用氨甲环酸的目的是在减少失血、减少输血量的同时，保证手术安全而又能降低手术费用。对于有发生静脉血栓栓塞风险的患者，局部使用氨甲环酸更安全，也更廉价。Gilbody等人发现局部使用氨甲环酸后出血量减少244 ml，同时输血率从19.3%降至2.3%[20]。Wind等人也发现，未使用氨甲环酸的患者输血风险是局部使用氨甲环酸的患者输血风险的1.67倍[24]。Konig等人通过研究发现，局部使用氨甲环酸可显著降低全髋关节置换术术后失血量及输血风险[15]。在没有引流的情况下，局部使用氨甲环酸2 mg可显著降低出血量，同时不会增加静脉血栓栓塞等并发症的发生风险[17]。通过分别于安慰剂组进行比较，Alshryda等人发现，局部给药优于静脉给药，对于有静脉给药禁忌症的患者，可以尝试选择局部给药的方式[4]。

2.3.3口服给药在纳入的文献中，只有两篇[3,16]研究了氨甲环酸的口服给药途径。McGrath等人提出口服给药是一种高效和经济的给药途径[29]。Lee等人通过与对照组相比发现，分别在术后2、6和12 h口服氨甲环酸1 mg可显著减少总失血量和隐性失血量，并可提高术后血红蛋白水平[16]。但是相对于其他两种给药途径，口服给药需要进一步研究来证实其有效性和安全性。

2.4　使用剂量

不仅给药途径存在很多争议，给药剂量也存在很大分歧。有些作者建议手术前静脉滴注氨甲环酸10～20 mg·kg-1，同时术后继续使用或在输血的同时使用氨甲环酸。对于局部给药，一些作者认为应该在术前或术后局部使用1～3 g。而口服给药的剂量尚未有统一标准。因此，氨甲环酸在全髋关节置换术中的使用剂量尚未确定，需要未来进一步研究优化。

3　讨　　论

一系列的临床研究已经证实，在全髋关节置换术中使用氨甲环酸能减少总失血量、术后出血量，显著降低输血的风险，降低输血量，同时并没有增加患者出现静脉血栓栓塞的风险。因此在全髋关节置换术中常规使用氨甲环酸以减少失血是值得考虑的。批准和推广氨甲环酸在全髋关节置换术中的应用是减少输血和降低成本的有效措施[30]。

静脉输注是更可预测的给药途径，同时可最大限度地提高疗效。对于全髋关节置换术后血栓栓塞事件发生的潜在风险较高的患者，局部给药可能更加安全。口服给药需要进一步的研究来证明其有效性和安全性，可能是最经济的方法。虽然不同的作者在之前的研究中推荐的给药方式及剂量有所不同，但是大部分的作者建议静脉给药，都支持术前、术后分别静脉给药15 mg·kg-1。另一些研究则提倡局部给药1～3 g。Yi等人发现，与单独静脉输注相比，静脉输注15 mg·kg-1联合局部应用1%的氨甲环酸溶液100 ml可显著降低术后出血量和输血率[19]。因此，未来需要进行进一步的研究来确定标准的给药剂量以及给药方式。

另外，本文作者发现纳入的研究中很少有作者指出在研究过程中明确失血量的重要性。有些作者把术中出血量和术后引流量相加来代表失血量，但是这种方法忽视了术中和术后的隐性失血，也造成了研究结果的不准确。Gandhi等人建议使用适量的负压引流也可以提高失血量测量的准确性[3]。Imai等人通过研究发现，测量术后失血量不能仅包括对术后引流量的测量。由于隐性失血的存在，他们建议对于失血量的评估可通过监测术前、术后血红蛋白水平以及红细胞压积的变化来进行，这种方法比直接测量引流量更加准确。因此他们认为在氨甲环酸的研究中必须对失血量的测量方法进行修订[13]。

总之，大量的研究发现，在全髋关节置换术中应用氨甲环酸，可以降低失血量，尤其是术后失血量，进而降低输血量，降低感染等输血副反应发生的风险。同时氨甲环酸有很高的安全性，并不会造成静脉血栓栓塞发生风险的增加。另外，氨甲环酸的使用可以降低患者因输血等带来的医疗费用的负担。因此在全髋关节置换术的常规使用氨甲环酸以减少失血是值得考虑的。但是，现有研究在给药途径和剂量等方面仍存在很大分歧，因此，未来的工作重点应集中于如何统一氨甲环酸在全髋关节置换术中的使用时间、给药途径和使用剂量。随着氨甲环酸的应用越来越广泛，全髋关节置换术围手术期的失血量将会得到安全、有效的控制，在降低因失血和失血引发的并发症和副反应的同时，减轻患者经济负担，并改善疾病的预后。

[参考文献]

[5] POERAN J,RASUL R,SUZUKI S,et al.Tranexamic acid use and postoperative outcomes in patients undergoing total hip or knee arthroplasty in the United States:retrospective analysis of effectiveness and safety[J].BMJ,2014,349:g4829.

[20] GILBODY J,DHOTAR H S,PERRUCCIO A V,et al.Topical tranexamic acid reduces transfusion rates in total hip and knee arthroplasty[J].J Arthroplasty,2014,29(4):681-684.

[22] PANCHMATIA J R,CHEGINI S,LOBBAN C,et al.The routine use of tranexamic acid in hip and knee replacements[J].Bull NYU Hosp Jt Dis,2012,70(4):246.