浅析药物剂型转换发明的创造性判断

郑希元 李海霞

近年来，国内外的制药企业争相申报了大量有关于药物剂型的专利申请。这类专利申请主要可分为两种类型：第一种是简单替换常规药用辅料，即对某已知药物进行简单的剂型改造。例如将片剂转变为胶囊，将注射剂转变为粉针剂，将丸剂转变为口服液等，目的仅仅是为了增加患者对于药品类型的选择，并获得改变后剂型本身所固有的优点，专利申请人通常不会将该常规药用辅料限定在权利要求中。第二种是有目的地选择特定药用辅料，即改进已有剂型的处方或将其改造为新剂型。目的是为了解决现有处方或剂型存在的某些技术问题，如提高生物利用度、稳定性、疗效及减少毒副作用等等，专利申请人通常会将该特定药用辅料限定在权利要求中。

目前在中国的专利审查实践中，对于药物剂型转换发明的创造性判断，通常采用以下判断标准：如果发明申请请求保护的药物组合物制剂与现有技术的技术方案相比，区别仅在于剂型的改变，其优于现有技术的效果是该类剂型本身所固有的，且本领域技术人员制备该制剂没有技术困难，则该药物组合物制剂是显而易见的，不具备创造性。[1]

本文通过对三个实际案例的分析，对药物剂型转变的创造性判断标准进行深入的解析和说明。

案例一：注射液转变成冻干粉针剂

【名称】无效宣告请求审查决定（第WX13268号）[2]

授权专利“注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂及其生产方法”（专利权人：胡小泉，申请日：2004.07.21，专利号：ZL 200410024515.1，授权公告号：CN1284525C）的权利要求2为：“2、一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂，其特征是：由三磷酸腺苷二钠与氯化镁组成，二者的重量比为100毫克比32毫克。”

关于创造性，无效请求人衣连明提交的证据1[《国家药品标准》（化学药品地方标准上升国家标准第九册），国家药典委员会编，2002年]，公开了三磷酸腺苷二钠和氯化镁注射液的分装产品，其混合溶液在临用前即配即用，三磷酸腺苷二钠和氯化镁活性成分的重量混合比为100：32。同时，无效请求人山东特利尔营销策划有限公司医药分公司提交的证据6（《药剂学》（第四版），毕殿洲主编，人民卫生出版社，1999年），教导了“凡是在水溶液中不稳定的药物如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶类辅酶）及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌粉末”，且提供了现有的制备注射用冻干粉针剂的技术。

按照创造性的“三步法”判断步骤，将证据1作为最接近的现有技术，将权利要求2的产品和证据1公开的产品进行比较，二者的活性成分均为三磷酸腺苷二钠和氯化镁，活性成分的重量比均为100：32，区别仅在于：权利要求2的剂型是活性成分混合的冻干粉针剂，而证据1中公开的是活性成分分装的注射液。根据上述区别特征可以确定，本专利权利要求2实际解决的技术问题是如何提高注射用三磷酸腺苷二钠和氯化镁复方制剂的稳定性。

对于该区别特征，本领域技术人员公知，出于制备和使用方便的考虑，组成复方制剂的多种活性成分应当尽量混合于同一单元制剂之中，证据1中公开的制剂形式，反映出三磷酸腺苷二钠和氯化镁混合溶液长时间混合存放后两种活性成分之间可能发生物理、化学反应，从而导致药品不稳定。基于这一技术问题，本领域技术人员有动机改良现有技术的剂型，以解决上述混合溶液在贮存期间活性成分在水溶液中稳定性差的问题。

注射液和冻干粉针剂同属制药领域的常规剂型，由注射液制备冻干粉针剂，属于简单的剂型改造。按照上文提及的药物剂型转换发明的创造性判断，权利要求2的药物制剂与现有技术相比，区别仅在于将分装的注射液转变为混合的冻干粉针剂，该技术方案优于现有技术的效果是提高三磷酸腺苷二钠和氯化镁复方制剂的稳定性，此效果是冻干粉针剂本身所固有的优点，且根据证据6的公开内容可以推知，本领域技术人员制备冻干粉针剂不存在技术困难，因此，权利要求2的药物制剂是显而易见的，不具有创造性。

最终，专利复审委员会作出包括权利要求2在内的所有权利要求全部无效的审查决定。

案例二 胶囊剂型转变为压制片速释剂型

【名称】中国专利申请（申请公布号 CN102946869A）[3]

专利申请“γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型”（申请人：爵士制药有限公司，申请日：2010.05.04，申请公布号：CN102946869A），在答复第一次审查意见通知书时，提交的修改后的权利要求1为：“1、用于GHB口服递送的压制片速释剂型，所述速释剂型包含：速释制剂，所述速释制剂含有GHB的药学上可接受的盐，所述盐的量按重量计为速释制剂的至少70%；且其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB盐。”

审查员在第二次审查意见通知书中指出：对比文件1（US20060210630A1，2006.09.21）公开了用于GHB口服递送的速释剂型，包含一个速释的核和包衣，其中GHB的重量為40-99%，口服速释剂可以是由1 g速释核芯以微丸的形式填充的胶囊；超过90%的GHB在1小时内被释放。权利要求1与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：具体的剂型不同。基于上述区别技术特征，本发明所要解决的技术问题是如何制备一种具有类似效果的压制片。

对比文件2（US4983632A，1991.01.08）公开了包含羟丁酸钠、微晶纤维素、硬脂酸镁的片剂，即对比文件2给出了可以将羟丁酸钠制备成片剂的技术启示。对于本领域技术人员来说，胶囊、压制片都是本领域的常规剂型，所属领域技术人员根据对比文件1和2公开的内容，容易想到将以微丸形式装入胶囊的羟丁酸钠替换成羟丁酸钠片剂，上述简单的剂型转换不需要创造性的劳动即可实现。因此，权利要求1请求保护的技术方案不具备创造性，不符合《专利法》第22条第3款的规定。

针对审查员第二次审查意见通知书，申请人将权利要求1修改为：“1、用于GHB口服递送的压制片速释剂型，所述速释剂型包含：速释制剂，所述速释制剂含有GHB的药学上可接受的盐，所述盐的量按重量计为速释制剂的至少70%；至少一种粘合剂，所述粘合剂的量按重量计为约1-5%；至少一种润滑剂，所述润滑剂的量按重量计为约1-5%；且其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB盐。”

申请人同时进行了如下意见陈述（注：由于无法检索到申请人向国家知识产权局提交的意见陈述的具体内容，以下所引内容为其欧洲同族EP2566462A1的争辩意见）[4]：GHB具有高度水溶性、吸湿性、强碱性，半衰期短（约45分钟），并具有较高的临床有效剂量（2.25克至4.5克的剂量诱导约2至3小时的睡眠）。虽然其具有高度水溶性，但当其与普通赋形剂配制为片剂时，GHB表现出较差的溶出性。由于这些独特的性质，难以将GHB配制成片剂剂型。尽管有这些挑战，但申请人已经成功地配制了压制片速释剂型，其为促进治疗有效剂量的施用提供了所需的高填充的GHB盐。

尽管对比文件1教导了可以通过制粒技术制备填充到胶囊中的用于口服递送的粒料，从而形成（pH敏感控释颗粒的）速释核芯的制剂，但是对比文件1并没有公开如权利要求1中所述的速释压缩片剂。

对比文件2未能弥补对比文件1的缺陷。对比文件2描述了包含羟丁酸钠的泡腾片剂。对于本领域技术人员来说，很明显泡腾片剂不同于压制片速释剂型。泡腾片剂应当加入至水或溶液中，且当泡腾片剂溶解成溶液时释放CO2。因此，给药前需要将药物溶解在溶液中。对比文件2中没有任何内容教导或暗示用于口服递送的压制片速释剂型中的GHB。事实上，对比文件2进一步支持对比文件1的教导，即高剂量的GHB应该作为液体给药。因此，所引用的现有技术以及公知常识教导远离所要求保护的主题。

之后，审查员在第三、四次审查意见通知书中指出：权利要求1请求保护的范围过宽，得不到说明书的支持，不符合《专利法》第26条第4款的规定。

为此，申请人将权利要求1修改为：“1、用于γ-羟基丁酸的药学上可接受的盐口服递送的压制片速释剂型，所述速释剂型包含：速释制剂，所述速释制剂含有γ-羟基丁酸的药学上可接受的盐，所述盐的量按重量计为速释制剂的至少70%；至少一种粘合剂，所述粘合剂的量按重量计为约1-5%；至少一种润滑剂，所述润滑剂的量按重量计为约1-2.5%；其中所述粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、聚维酮和聚乙烯醇中的至少一种；所述润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酰醇富马酸钠中的至少一种；且其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的γ-羟基丁酸盐。”

最终国家知识产权局对包括权利要求1的该专利申请作出授予专利权的决定。

案例三 常规辅料的“非常规”组合

【名称】浙江维康药业有限公司与怀化正好制药有限公司关于“一种药物金刚藤微丸及其制备方法”专利权无效的行政纠纷案[5]

授权专利“一种药物金刚藤微丸及其制备方法”（专利权人：怀化正好制药有限公司，申请日：2005.07.01，专利号：ZL 200510080293.X，授权公告号：CN100500195C）的权利要求1为：“1、一种药物微丸，其特征在于该药物微丸是由下述重量份的原料制成的：金刚藤干浸膏45-150重量份、微晶纤维素50-90重量份、交联聚维酮5-15重量份。”

关于创造性，无效请求人浙江维康药业有限公司提交的证据1（CN1562249A，2005.01.12）公开了一种金刚藤分散片，其制备方法包括：（1）取金刚藤药材净选，……，浓缩成稠膏、或干燥成干浸膏；（2）加入辅料制粒；a、制粒辅料是：乳糖、硫酸钙、甘露醇、木糖醇、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠中一种或多种的不同组合；b、制粒粘合剂为：聚维酮K30的乙醇及水溶液；混合均匀，制粒、干燥。

本专利权利要求1与证据1的区别在于：（1）剂型不同。权利要求1限定金刚藤药物剂型为微丸，证据1则为分散片；（2）证据1仅公开了微晶纤维素和交联聚维酮可以在制备金刚藤分散片时作为辅料，本专利权利要求1则具体选用微晶纤维素为稀释剂，交联聚维酮为崩解剂，并限定了所述药物微丸中各原料成分的重量配比。根据上述区别特征可知，本专利所欲解决的技术问题，是提供一种以权利要求1所述原料和配比制得的不同于现有药物剂型的金刚藤微丸。

无效请求人提交的证据2（《药剂学》，中国医药科技出版社，2000年4月）在“微丸的辅料”部分公开了：用于微丸芯的辅料主要有稀释剂和粘合剂，薄膜衣的辅料有成膜材料、增塑剂，有的还需加入一定量的致孔剂、润滑剂和表面活性剂。常用作微丸丸芯或包衣的辅料有蔗糖、淀粉、糊精、蜂瞄、脂肪酸、聚维酮、甲基纤维素、聚丙烯酸树脂等，常用微丸膜包衣的致孔剂有甘油、乙二酵、微晶纤维素、糖类、羧甲基纤维素、碳酸盐、碳酸氢盐等。在片剂“填充剂”部分公开了微晶纤维素可用作稀释剂，交联聚维酮可用作崩解剂。

关于此案，国家知识产权局专利复审委员会以及一审、二审法院均认为：根据上述内容可知，证据2仅公开了微晶纤维素可以用作微丸膜包衣的致孔剂，而非用作微丸丸芯辅料，亦非用作稀释剂；用作微丸丸芯辅料的是聚维酮，而非交联聚维酮。证据2还公开了在制备片剂时，微晶纤维素可以用作稀释剂，交联聚维酮可以用作崩解剂。但综合上述信息可知，证据2并未公开在制备微丸时，可以将微晶纤维素和交联聚维酮用作微丸丸芯辅料，也没有公开微晶纤维素、交联聚维酮与金刚藤干浸膏混合时的重量配比。无论是证据1还是证据2，均未公开可以将微晶纤维素和交联聚维酮组合在一起，且分别用作制备金刚藤微丸的稀释剂和崩解剂。尽管微晶纤维素和交联聚维酮是制药领域的常规辅料，但本领域技術人员基于其技术能力同样能够知晓，稀释剂并不仅限于微晶纤维素，崩解剂亦不仅限于交联聚维酮，并且知晓即便是同一种辅料，亦可能在不同药物剂型中发挥不同的药理作用。如果需要在药物制备中使用到稀释剂和崩解剂，本领域技术人员并不会当然地想到选择微晶纤维素和交联聚维酮。因此，在判断药物组合物相对于现有技术是否具备创造性时，不能仅以其中辅料为常规辅料即认为该组合物不具备创造性，也不能在没有证据支持的情况下，即当然地认为某种药物剂型所使用的辅料能够被毫无障碍地应用于另一种药物剂型之中，并取得相应的技术效果。证据1和证据2也没有给出将微晶纤维素、交联聚维酮与金刚藤干浸膏以本专利权利要求1所述重量配比进行混合，用以制备金刚藤微丸的技术启示。同样基于制药领域实验性学科特点的考虑，相关发明尤其是涉及到对数值范围的选择，往往需要实验数据予以支持，相应地就需要进行大量科学实验对相关数据进行验证。故本专利权利要求1相对于证据1和证据2的结合具备创造性，符合《专利法》第二十二条第三款的规定。

最终专利复审委员会作出包括权利要求1在内的所有权利要求全部有效的审查决定，一审、二审法院维持了国家知识产权局专利复审委员会所作的无效宣告请求的审查决定。

分析与启示：解读药物剂型转变的创造性判断

生物医药研发具有准入门槛高、研发投入大、周期长、高风险高回报等特点。在药物研发过程中，专利需并行甚至先行，药物核心专利的申请时间通常都早于药物上市时间。然而，由于发明专利保护期限为专利申请提交之日起20年，因此，即便是重磅炸弹药物，无论其市场销售如何强劲、生命周期如何顽强，终归会因为失去核心专利的保护，而沦为众多国内外生物医药公司竞相追逐仿制的目标。因此，如何延长药物的专利保护期、形成并加固专利堡垒、构建专利网络，以实现知识产权保护的价值最大化，也成為每个享有专利权的生物医药公司关注的重点。

药物通常先以标准的片剂、胶囊或者注射剂形式上市，但是随着药物核心专利接近20年的发明专利保护期限，生物医药公司通常会寻求开发出新的剂型，以满足不同市场和不同患者人群的需求。对现有药物进行剂型改良，比如将普通剂型（例如片剂、胶囊、丸剂等等）转变为高端剂型，如缓控释制剂、皮下植入剂、纳米混悬剂等，然后针对新剂型进行工艺的二次开发，并申请专利，可有效拓展现有药物的使用范围，延长专利保护期。例如葛兰素史克（GSK）的原研药盐酸罗匹尼罗，在片剂专利期满后的2008年，GSK推出罗匹尼罗缓释片，继续占领帕金森病药物市场，而盐酸罗匹尼罗缓释片在中国的授权专利CN1198598于2021年4月才到期。[6]

市场上的许多药物虽然具有较好的药理活性，但是它们的药代动力学性质并不十分理想，稳定性欠佳，制备上也具有较大难度。这些性质为后续药物的性质改善提供了较大的空间。生物医药公司可以在原有研发药物的基础上，对药物的剂型进行拓展，加大专利布局范围，延长原有药物的专利保护期，在有效巩固原有市场地位的同时开发新的潜在市场。

关于药物剂型转变的创造性，如果申请保护的剂型相比于现有技术的区别特征仅为不同的剂型，而该不同的剂型仅仅是从一种剂型到另一种剂型的简单转变，甚至有时是为了避免现有剂型专利权人的侵权追究而进行的专利申请，只是将显性的同种剂型侵权转变成隐性的异种剂型侵权，并没有在显著提高疗效、减少毒副作用、增加新的适应症等任何一方面有所突破，产生的效果也仅仅是该剂型本身所固有的优点，则不应当认定申请保护的剂型具有创造性。例如在案例一中，申请人将注射液转变成冻干粉针剂，申请保护的剂型优于现有技术的效果是提高三磷酸腺苷二钠和氯化镁复方制剂的稳定性，然而该效果是冻干粉针剂本身所固有的优点，因此该申请保护的剂型不具有创造性。

如果申请保护的剂型相比于现有技术的区别特征仅为不同的剂型，但是申请保护的剂型产生了该剂型本身所固有的优点之外的效果，或者现有技术制备该剂型存在着技术困难，则应当认定申请保护的剂型具有创造性。例如在案例二中，申请人在胶囊剂型转变为压制片速释剂型的过程中，通过加入特定的药用辅料如特定的粘合剂和润滑剂，使片剂的溶出性显著增加，从而改变了片剂本身所具有的较差溶出性的特征；申请保护的剂型产生了该剂型本身所固有的优点之外的效果，因此该申请保护的剂型具有创造性。而在案例三中，虽然微晶纤维素和交联聚维酮是制药领域的常规药用辅料，但是现有技术并没有给出可以将微晶纤维素和交联聚维酮用作微丸丸芯辅料的技术启示，不能仅以其中的药用辅料为常规辅料便认为申请保护的剂型不具备创造性，也不能在没有证据支持的情况下，即当然地认为某种药物剂型所使用的药物辅料能够被毫无障碍地应用于另一种药物剂型之中，并取得相应的技术效果；现有技术在制备申请保护的剂型时存在着技术困难，因此该申请保护的剂型具有创造性。

本文通过对药物剂型转变的创造性判断标准进行重点解读，以期为我国生物医药公司的专利布局和专利稳定性维护提供借鉴。