MR体素内不相干运动成像评价膀胱尿路上皮癌病理分级及肌层侵犯

张苗苗，陈 雁*，丛欣莹

(1.国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科，北京 100021；2.中国康复研究中心北京博爱医院影像科，北京 100068)

DOI：10.13929/j.1003-3289.201709137

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，约90%病理类型为尿路上皮癌[1]。DWI是术前评估膀胱癌T分期的最佳MR扫描序列[2]，ADC值有助于鉴别良恶性病变并预测膀胱癌组织学分级[3]；但传统DWI通过单指数模型计算的ADC值受肿瘤血供影响。通过DWI体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion, IVIM)双指数模型获得的纯扩散系数(true diffusion coefficient, D)值能更真实地反映水分子扩散信息；灌注分数(perfusion fraction, f)值和伪扩散系数(pseudodiffusion coefficient, D*)值可准确反映肿瘤组织的微循环灌注情况[4]。本研究探讨MR IVIM各参数值评价膀胱尿路上皮癌病理分级及肌层侵犯的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年4月—2017年3月本院接受膀胱常规MR及 IVIM检查、经术后病理证实且病灶最大径≥7 mm的膀胱尿路上皮癌患者60例，男52例，女8例，年龄26～86岁，中位年龄60岁。其中无症状体检发现4例，表现为无痛性肉眼血尿54例，下腹部疼痛2例；初诊者50例，肿瘤复发者10例；单发病灶40例，多发病灶20例；伴盆腔淋巴结转移5例，伴同侧输尿管扩张积水14例。60例中，39例接受经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)，21例接受膀胱部分切除术或根治性膀胱切除术，其中3例于新辅助化疗后再行手术治疗。MR检查与手术间隔时间为0～20天，中位时间6天。本研究获得本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 检查前1 h，嘱患者饮水300～500 ml适度充盈膀胱，对无禁忌证者肌注丁溴东莨菪碱1 ml。采用GE Discovery 750 3.0T MR扫描仪，8通道体部相控阵线圈。嘱患者平卧，足先进，扫描范围自髂骨翼上缘至耻骨下缘水平。MR序列包括：①矢状位和轴位T2W，采用FSE脉冲序列；②轴位IVIM-DWI，采用单次激发平面回波序列，13个b值分别为0、10、25、50、75、100、150、200、400、800、1 000、1 500和2 000 s/mm2。各扫描序列参数见表1。

1.3 图像处理与分析 由2名分别具有5、25年膀胱疾病诊断经验的影像科医师单独阅片。采用GE AW 4.6 Functool MADC软件对图像进行后处理。选择肿瘤最大层面IVIM图像(b=1 000 s/mm2)高信号区，对于多发病灶选择最大病灶的最大层面，沿肿瘤边缘手动勾画ROI，同时结合T2WI避开血管、出血及坏死区。2名观察者分别独立测量ADC标准值(ADCst)、D、f和D*值，并取平均值。

1.4 肿瘤病理分级与T分期诊断标准 按照文献[5-6]方法进行分级和分期。根据病灶术后病理分级分为低级别(low grade, LG)组和高级别(high grade, HG)组；根据病灶是否侵犯肌层分为非肌层侵犯(muscle-noninvasive bladder cancer, NMIBC；Ta或T1期)组和肌层侵犯(muscle-invasive bladder cancer, MIBC；≥T2期)组。

1.5 统计学分析 采用SPSS 21.0和MedCalc 15.8统计分析软件，以组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)及其95%置信区间(confidence intervals, CI)评估观察者间测量IVIM参数值的一致性，ICC>0.80为一致性良好；通过计算2名观察者间IVIM参数的变异系数(coefficient of variation, CV)评价IVIM参数测量的变异性，CV<15%为变异性低。计量资料以±s表示；以独立样本t检验比较不同病理分级及肌层侵犯组间IVIM参数的差异，P<0.05为差异有统计学意义。建立二元Logistic回归模型，计算组间差异有统计学意义的IVIM参数两两组合的预测概率值；绘制单一IVIM参数及其组合预测概率值的ROC曲线，计算曲线下面积(area under curve, AUC)，评价其对膀胱尿路上皮癌术前分级及肌层侵犯的诊断效能。

表1 MR序列扫描参数

2 结果

2.1 IVIM参数观察者间一致性分析 ADCst、D、f和D*值的观察者间一致性均较高，其ICC和95%CI分别为0.85和(0.75，0.91)、0.96和(0.93，0.98)、0.97和

(0.94，0.98)、0.98和(0.97，0.99)。2名观察者间D*值的组间CV值最高(21.59%)；ADCst、D和f值的CV值分别为7.29%、5.86%和8.61%。

2.2 LG和HG组各参数比较 LG组10例，HG组50例。LG组ADCst、D和f值均高于HG组(P均<0.05)，而D*值差异无统计学意义(P>0.05)，见表2、图1、2。ADCst、D和f值及其两两组合预测概率值作为判断膀胱癌病理分级的指标，其诊断效能见表3、图3A。

2.3 NMIBC和MIBC组各参数的比较 NMIBC组36例，MIBC组24例。NMIBC的ADCst、D和f值显著高于MIBC(P均<0.000 1)，而D*值差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。ADCst、D和f值及其两两组合预测概率值作为判断膀胱癌是否侵犯肌层的诊断效能见表5、图3B。

表2 不同病理分级膀胱尿路上皮癌病灶IVIM参数结果比较(±s)

表2 不同病理分级膀胱尿路上皮癌病灶IVIM参数结果比较(±s)

组别ADCst(×10-3mm2/s)D(×10-3mm2/s)fD*(×10-3mm2/s)LG组(n=10)2.03±0.261.06±0.110.57±0.107.43±2.31HG组(n=50)1.50±0.350.84±0.170.47±0.1610.17±11.35t值4.474.132.05-0.76P值<0.0001<0.00010.0450.452

表3 ADCst、D、f值及其两两组合预测概率值对膀胱尿路上皮癌病理分级的诊断效能

表4 NMIBC和MIBC病灶IVIM参数结果比较(±s)

表4 NMIBC和MIBC病灶IVIM参数结果比较(±s)

组别ADCst(×10-3mm2/s)D(×10-3mm2/s)fD*(×10-3mm2/s)NMIBC组(n=36)1.81±0.310.96±0.160.57±0.1211.31±12.92MIBC组(n=24)1.26±0.240.76±0.170.37±0.127.33±3.87t值7.445.526.291.73P值<0.0001<0.0001<0.00010.090

表5 ADCst、D和f值及其两两组合预测概率值对膀胱尿路上皮癌肌层侵犯的诊断效能

图1 患者男，57岁 A、B.分别为轴位T2WI和IVIM(b=1 000 s/mm2)图像，可见膀胱右后壁带蒂乳头状病灶，T2WI呈稍高信号，DWI呈高信号，局部浆膜面光整； C～E.分别为ADCst、D和f伪彩图，其对应病变ROI的参数值分别为1.66×10-3 mm2/s、1.13×10-3 mm2/s和0.37; F.术后病理证实为膀胱低级别尿路上皮癌，Ta期(HE，×100)

图2 患者男，62岁 A、B.分别为轴位T2WI和IVIM(b=1 000 s/mm2)图像，示膀胱右后壁不规则增厚，T2WI呈略高信号，DWI呈不均匀高信号，局部浆膜面毛糙，伴右侧输尿管扩张积水; C～E.分别为ADCst、D和f伪彩图，其对应病变ROI参数值分别为1.23×10-3 mm2/s、0.79×10-3 mm2/s和0.35; F.术后病理证实为膀胱高级别尿路上皮癌，T3期(HE，×100)

图3 各IVIM参数及其组合预测概率值评价膀胱尿路上皮癌病理分级(A)和肌层侵犯(B)的ROC曲线

3 讨论

根据2016美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)膀胱肿瘤指南，对NMIBC主要采用TURBT联合术后膀胱灌注化疗，对MIBC则根据其病理分级及T分期采取膀胱部分或根治性全切除术联合辅助治疗[7]。另有研究[8]指出，膀胱癌预后也与其病理分级及T分期有关，Ta期和低级别T1期膀胱癌预后较好，而近1/3高级别T1期肿瘤将发生肌层侵犯或转移，根治术后MIBC患者约50%发生转移，5年生存率约50%[9]。正确评估病理分级及肌层侵犯情况，对治疗决策及判断预后等有重要价值。

IVIM技术已用于评价乳腺癌等肿瘤病理分级、恶性程度及分期等[10]，但目前用于膀胱癌病理分级的研究尚属少见。Avcu等[11]以1.135×10-3mm2/s为区分高、低级别膀胱癌的ADC阈值，敏感度为78.9%，特异度为85.2%。Kobayashi等[12]发现ADC值阈值为0.86×10-3mm2/s时，区分低侵袭性(Ta和低级别T1期)及高侵袭性(高级别T1期和≥T2期)膀胱癌的敏感度、特异度和准确率分别为88%、85%和87%。本研究中有关ADCst值判断膀胱癌病理分级价值的结果与传统DWI ADC值类似，IVIM参数ADCst、D、f值在低、高级别组间差异均有统计学意义(P均<0.05)，ADCst和D值判断高级别膀胱尿路上皮癌的AUC分别为0.88、0.86 (P均<0.000 1)，其准确率分别为91.67%和76.67%。本组ADCst和D、ADCst和f组合预测概率值在评价膀胱尿路上皮癌病理分级的AUC值分别为0.91和0.90(P均<0.000 1)，高于单一IVIM参数的AUC值。

评价IVIM参数判断膀胱癌肌层侵犯的价值为近年研究热点。本研究MIBC组ADCst、D、f值均低于NMIBC组(P均<0.000 1)，ADCst、D和f值鉴别膀胱尿路上皮癌肌层侵犯的AUC值分别为0.91、0.85和0.88，其准确率分别为88.33%、83.33%和81.67%，有关D值评价膀胱癌肌层侵犯的价值与Wang等[13]的结果相似，而ADCst值和f值的价值存在较大差异，可能因b值选择、扫描仪器及入组病例数不同。本研究还证实ADCst和D、ADCst和f、D和f组合预测概率值在评价膀胱尿路上皮癌肌层侵犯的AUC均高于单一IVIM参数值。

本研究中ADCst和D值随膀胱癌侵袭性(病理分级及肌层侵犯)增高而降低，可能因随肿瘤分化程度降低，细胞核增大，核浆比例增大，细胞增殖、密度增加，细胞间隙变小，自由水的运动受限更加明显，反映水分子扩散受限信息的ADCst、D值也随之下降。IVIM双指数模型中，单位体素内信号衰减由肿瘤细胞及间质内游离水分子运动及微血管内水分子运动扩散受限所致，f值代表微循环内水分子扩散受限所占比例。本研究f值在不同病理级别组和肌层侵犯组间存在差异，可能原因在于膀胱癌病理分级及侵犯深度增加，而微血管生长速度低于肿瘤细胞，单位体素内微血管所占比例降低，同时随肿瘤细胞及微血管密度增大，间质压力增大，而致微血管内血流量减低，微循环内水分子扩散受限比例亦降低。本研究ADCst、D和f值随直肠癌侵犯深度增高而减低，与既往研究[14]结果一致。本组D*值可能由于个体差异大，测量不稳定且误差大，使其鉴别膀胱尿路上皮癌不同病理分级和肌层侵犯的价值有限。

本研究的局限性：对部分患者行TURBT手术，受取材因素影响，可能低估T分期；受限于膀胱癌MR检查适应证，低级别膀胱尿路上皮癌病例数较少，可能影响IVIM参数值在病理分级中的结果；3例于术前接受新辅助化疗，化疗药物是否影响IVIM参数值目前尚无定论。

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