肿瘤相关性血栓疾病的风险评估与治疗

肿瘤相关性血栓(cancer-associated thrombosis,CAT)是肿瘤常见的并发症,已成为除肿瘤本身以外造成病人死亡的最主要原因[1]。CAT具有较高的致死率和致残率,不仅对病人造成了沉重的身心负担,对整个社会而言也是一笔不小的经济负担[2-3],在老年肿瘤人群中尤其突出。因此,CAT的早期诊断和预防对于减轻肿瘤病人的痛苦和社会的经济负担有着重要的意义。本文简要阐释CAT的发生机制,着重叙述了CAT的相关高危因素、风险评估手段以及预防治疗措施,希望能为临床CAT的早期发现和治疗提供帮助,从而提高肿瘤病人的生存周期,改善其生存质量。

1 流行病学与发病机制

CAT主要包括静脉血栓性栓塞症(venous thromboembolism,VTE)、动脉血栓栓塞症、无菌性血栓性心内膜炎(non-bacterial thrombotic endocarditis,NBTE)。在某些研究中还将肿瘤相关的化疗以及中心静脉置管(central penous catheters,CVCs)和经外周静脉置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheters,PICCs)所造成的二次血栓事件纳入到CAT的范畴内[4],因此CAT的发生率在各项研究中各不相同。但是绝大多数研究均显示,VTE[包括深静脉血栓栓塞(DVT)和肺栓塞(PE)]是CAT中最常见的血栓栓塞性疾病,在所有肿瘤病人中的发生率达到了4%～20%,是非肿瘤病人的4～7倍[5-7]。虽然不及VTE,但是动脉血栓栓塞和NBTE在肿瘤病人中的发病率也达到了2%～5%和7.7%[8-9],三者共同造成了CAT在肿瘤病人中的高发病率。

肿瘤能够导致高凝状态。首先,肿瘤细胞可直接释放具有促凝作用的组织因子(tissue factor,TF)和肿瘤促凝物质(cancer procoagulant,CP)[10]。其中,TF可以与凝血因子Ⅶa结合形成复合物,通过激活凝血因子Ⅸ、Ⅹ进而激活凝血机制。而CP则通过直接作用于凝血因子Ⅹ来激活凝血系统。其次,肿瘤细胞通过其表面的黏附分子作用于血管内皮细胞和血小板,破坏内皮细胞的分泌功能和血管壁诱导促凝物质的表达,导致局部血栓的形成[11]。除此以外,肿瘤细胞释放的炎症因子、促血管生成因子同样会引起血液的高凝状态。近十多年来,越来越多的研究表明肿瘤和血栓形成之间存在一种“互惠”关系,即肿瘤细胞能促进血栓形成,而凝血蛋白又能促进肿瘤细胞的生长和转移[12-13]。这种关系的存在进一步说明了肿瘤和血栓性疾病之间存在着密切的联系。除了肿瘤本身以外,化疗和某些抑制肿瘤血管生成的药物也会对血管内皮细胞产生毒性反应而引起血管内膜损伤[14]。

2 危险因素

CAT的发生与发展是多种因素共同作用的结果。这些因素主要来自病人、肿瘤和治疗三个方面[15]。

2.1 病人自身状况 病人的年龄、种族、体质量指数、基础病数量以及是否有VTE病史和感染等均会影响CAT的发生。而在所有高危因素中,年龄被认为是最高危的因素之一[16]。老年病人的活动量减少,血液流动缓慢,血管弹性差,血管内皮功能下降,术后恢复慢,容易形成血液淤滞的状态,从而导致血栓性疾病的发生。此外,年龄越大病人所患的基础疾病可能越多,而心血管疾病(如心律失常、高血压、心力衰竭等)、内分泌疾病(糖尿病、高血脂、肥胖等)本身就是VTE的高危因素,因此高龄肿瘤病人中CAT的发病率远远超出了其他人群。

2.2 肿瘤性质 肿瘤的原发部位是决定是否并发CAT的首要疾病性因素。已有研究证明,进展较快、具有较高生物攻击性、生存时间较短的肿瘤发生CAT的风险更高[17]。尽管有人种和地域之间的差异,但是大多数研究均显示胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、肾癌、脑瘤、妇科肿瘤以及一些泌尿系肿瘤与VTE的发生有较密切的联系[18-19]。根据尸检资料,各系统肿瘤病人PE发生率如下:胰腺癌为35%,肺癌为20%,泌尿系统癌为19%,结肠癌为15%,胃癌为16%,乳腺癌为15%[20]。有趣的是与实体肿瘤相比,VTE在血液系统肿瘤病人中的发生率却未见明显区别[21]。除了肿瘤原发部位以外,肿瘤的发现时机对CAT也有着重要的影响。有临床研究显示,伴有远处转移的肿瘤并发VTE的风险分别是原位癌的20倍[22]。即使是只伴有局部转移,VTE发生的风险也较原位癌高出了2倍多[23]。有数据显示,在肿瘤诊断最初的6个月内VTE的发生率最高,尤其是在最初的3个月内VTE的发生率要显著高于非肿瘤的对照组[24]。因此,对肿瘤的早期诊断和干预,对于预防CAT的发生有着重要意义。

2.3 治疗方案 包括手术、化疗、内分泌治疗、放疗、抗血管生成药物在内的多种抗肿瘤治疗均会增加CAT发生的风险。在同样情况下,癌症病人手术后并发VTE的风险要比非癌症的手术病人高将近4倍,并且这种风险可以持续长达7周之久[25],而恶性胶质瘤术后病人DVT发生率甚至高达60%[26]。化疗药物本身就是血栓形成的独立危险因素,因此在选用化疗药治疗肿瘤的同时,VTE的发生风险也提高了近6倍,几乎与肿瘤本身不相上下[27]。还有一项前瞻性临床研究表明,门诊接受化疗药物治疗的肿瘤病人发生动脉血栓的概率是一般人的2.7倍,而静脉血栓的死亡率则是一般人的47倍[28]。即使是一些新型的抗肿瘤药物也没能避免诱发CAT的风险,包括贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼在内的一些抗血管生成药物在治疗肿瘤的同时还能诱发动脉血栓形成,有诱发心脑血管事件的风险[4]。尽管CVCs和PICCs有明确的诱发血栓风险,但是因治疗需要,肿瘤病人常常需要行CVCs、PICCs来保证治疗的延续性。CVCs主要引发VTE(4.3%),而PICCs虽然很少引发PE,但是却能显著升高DVT的发生风险[29]。与一般认知不同,下腔静脉过滤器对于有抗凝药物禁忌证的病人来说是一个不错的选择,但是有国外研究报道,在所有接受了下腔静脉过滤器治疗的肿瘤病人中,大约有32%病人出现了复发性血栓[30]。

2.4 其他 恶性肿瘤细胞及其代谢产物与宿主细胞相互作用造成高凝状态,导致机体防御血栓形成功能减低,也是促进CAT形成的因素之一。在前文中我们介绍过TF、CP和黏附分子在CAT发生中的作用,但是这些指标的临床应用价值还有待进一步验证,目前临床上还是用一些经典指标(如血小板计数、白细胞计数、D-二聚体等)来评估CAT发生风险[31]。虽然D-二聚体、血小板计数、凝血因子Ⅶ/Ⅶa、Ⅹ都是常用的血栓风险评估指标,但是因为缺乏特异性,所以常作为排除性指标使用。这些指标不仅在不同肿瘤之间的表达差异较大[32],很多其他疾病同样也会导致这些指标的异常反应,所以单从这些指标上无法明确判断是否存在血栓,对治疗的指导意义也很有限。

由于CAT中VTE占绝大多数,经参考美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南,结合我国实际情况,2015年中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤与血栓专家组筛选出中国肿瘤病人VTE风险因素[33]。

3 风险评估

为了量化CAT的发生风险,各国出台了一些适应本国情况的指南及评分表。目前应用最广泛的是Khorana评分,它根据一项涉及2700例癌症病人的前瞻性研究结果量化了各种危险因素,建立了肿瘤病人发生VTE的风险评估模型[34]。在Khorana评分中,根据得分将肿瘤病人发生VTE的风险分为低、中、高三级,中位时间在2.5个月内,低风险病人(0分)VTE的发生率为0.3%,中度风险病人(1～2分)的发生率为2%,而高风险病人(≥3分)的血栓发生率为6.7%。Yu 等[35]根据一项针对台湾497 180例肿瘤病人的回顾研究制定了不同的VTE风险评分体系。这一评分体系并没有将一些实验室检查作为指标纳入,而是将重点放在年龄和肿瘤类型上,将其风险更加细化,使其更加适用于中国以及亚洲地区。2015年,CSCO肿瘤与血栓专家共识委员会推荐使用美国胸科医师学院(ACCP)建立的Caprini评分对VTE病人进行风险评估,并根据不同等级采取相对应的预防措施(表1,2)[33]。其实每一种风险评价工具都具有一定的适用范围和局限性,所以在临床应用时还是需要结合病人的自身状况和疾病特点进行综合考量才能得出最为恰当的判断。

表1 深静脉血栓形成高危评分(Caprini)

表2 高危评分及相对预防建议

4 预防与治疗

由于CAT中VTE最常见,故重点介绍VTE的预防和治疗。

4.1 肿瘤相关VTE的预防

4.1.1 机械预防:在没有机械性预防禁忌证的情况下,应考虑采用静脉加压装置(VCD)进行机械性预防。分级加压弹力袜作为一种机械性预防方法,可与 VCD 联合使用。

4.1.2 药物预防:对于无抗凝治疗禁忌的高危VTE肿瘤病人,应进行预防性抗凝治疗,推荐药物列于附表(表2)。比较不同抗凝治疗方案对肿瘤病人 VTE 预防作用的研究并没有明确哪个方案的疗效更加卓越。

4.2 肿瘤相关VTE的治疗 对于不合并抗凝禁忌证的肿瘤病人,一旦确诊 VTE,应立即开始治疗,可以使用低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、普通肝素(静脉给药)或磺达肝癸钠,在NCCN和ASCO 2014年更新的指南中均将LMWH推荐为肿瘤病人急、慢性VTE的首选治疗和预防药物[36]。与普通肝素相比,LMWH在最初3个月的短期应用后能有效降低肿瘤相关VTE病人的死亡率,并且不增加出血风险[37]。如果采用华法林作为长期用药,那么应该有 1 个桥接期,在此期间,联合使用注射用抗凝药物(如普通肝素、LMWH或磺达肝癸钠)与华法林,直至 INR≥2[33]。

肿瘤 DVT 病人应接受 3～6 个月以上的LMWH或华法林治疗,而合并 PE 的病人应接受 6～12 个月以上的治疗[33]。

一旦确诊PE,在无抗凝治疗相对禁忌证的病人,应立即启动抗凝治疗;在评估了 PE 高危病人的肿瘤状况后,应考虑溶栓治疗和(或)肺部取栓术,并同时评估病人的出血风险。此外,这类病人可以考虑使用下腔静脉滤器(IVC)[33]。

与LMWH相比,维生素K拮抗剂(VKA)和华法林除了服用方法简便以外,在降低CAT发病率、致死率,预防血栓复发,引发不良事件,出血风险上并没有显示出明确的优势。所以在NCCN和ASCO的指南中只将这些药物作为二线慢性预防药物或LMWH的替代品进行推荐使用。新型口服抗凝药(NOACs,包括了Ⅱa因子抑制剂和Ⅹa因子抑制剂,如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)是最近几年研究的热点。与VKA相比,NOACs具有较少的药物之间的相互作用[38]。但是与LMWH相比,短期和长期使用NOACs在疗效和用药后的出血风险上并没有体现出明显优势,而且这类药对CAT的疗效和安全性还未能确定[39],所以NCCN和ASCO的指南中也没有对NOACs进行推荐使用。

IVC的使用则存在很大的争议。因为IVC既不能增加CAT病人的长期生存率,也不能降低CAT病人VTE的复发率[40-41]。所以IVC只有在病人存在抗凝治疗的绝对禁忌证时才会被推荐使用,美国临床药学院甚至将其视为最后不得已的治疗手段并建议首先考虑使用可回收使用型腔静脉滤器,以便在排除抗凝禁忌证后能够第一时间移除[42]。

对于简单的、自限性浅表血栓性静脉炎,不建议预防性抗凝治疗,可予热敷、抬高患肢及抗炎对症治疗。但对于症状恶化的浅表性血栓性静脉炎病人或累及邻近大隐静脉与股总静脉交界处大隐静脉近心端的病人,应考虑抗凝治疗[33]。

4.3 老年人群肿瘤相关VTE防治的注意事项

4.3.1 进行综合评估:对于老年肿瘤相关VTE病人一定要对病人的整体状况进行综合评估,结合肿瘤的性质、可能的转归、预计生存期、基础病情况、风险收益状况、病人的意愿等来拟定防治方案,特别是对于晚期肿瘤病人一定要遵循“舒缓治疗”的原则。

4.3.2 防治措施的禁忌证:老年人多病共存,对于机械性或药物防治措施,一定要排除禁忌证,避免造成医源性的损害,如外周动脉狭窄或闭塞症、充血性心力衰竭等都是机械性预防的禁忌证。

4.3.3 出血风险评估与对策:老年肿瘤相关VTE的高风险人群在抗凝治疗过程中同样也存在出血风险,由于老年病的特点造成影响出血的因素错综复杂,目前尚无关于老年抗栓治疗出血风险评估的专门工具。但从临床实际出发,首先要排除抗凝治疗的禁忌证,其次借助HAS-BLED评分来评定出血风险,对于HAS-BLED≥3分的高风险人群需密切观察、动态调整药物的剂量疗程，维持适当的INR值(1.5～2.0),为避免严重颅内出血事件发生,可借助磁敏感成像(SWI)检查以早期发现颅内微出血灶[43]。

4.4 中医药治疗 中医治疗强调整体观念和辨证论治,在CAT的治疗中强调根据病人的体质和具体症状进行个体化治疗。与抗凝药相比,抗血栓作用平和,具有多途径、多靶点且不良反应少等优点。在预防血栓形成与复发、改善生活质量和延长生存周期方面具有一定的特长。张泽渊等[44]发现,经活血化瘀类方(血府逐淤汤、桃花四物汤、丹参饮等)治疗9个月后能显著降低肿瘤相关深静脉血栓形成病人血清中血小板内皮细胞黏附分子-1(Pecam-1)、血管细胞黏附分子-1(Vcam-1)、白细胞、中性粒细胞，改善血栓弹力图,同时对白介素-4(IL-4)和IL-8也有一定的抑制作用。杨怡飞[45]发现经活血化瘀中药治疗6周后,肿瘤病人D-二聚体、纤维蛋白原、血小板水平显著降低,提高病人KPS评分,对改善肿瘤病人高凝状态,提高病人生存质量有显著作用。除活血化瘀药以外,中医在治疗肿瘤病人时,还会根据病人体质适当使用补益药和运脾开胃药以改善病人的营养状态,增强病人抵抗力。这些方面的改善对预防血栓形成,减轻痛苦,改善生存质量均具有积极的意义。

5 不足与展望

VTE的多种风险评估量表从不同的角度量化了风险的程度,对早期防治提供了重要依据,但是都存在各自的适用范围和局限性,希望在今后的研究中开发出更加全面、适合老年人群、具有特异性的生物标记物和实验室检查指标的评估工具。在治疗上,LMWH的疗程和DOACs的疗效和安全性仍然需要有更加深入详细的临床研究来证实。此外,随着对CAT血栓形成机制的深入研究,新型抗凝药的研发也非常值得期待。除了治疗本身以外,对病人进行健康宣教也是预防血栓的重要一步。让医患都能充分认识到CAT的危害,重视对原发病的积极治疗,对CAT做好早期预防,才能尽可能地减少由血栓导致的并发症、死亡率,从而提高肿瘤病人的生存质量和生存周期。

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