百泌达对老年2型糖尿病病人的降糖效果研究

随着城市人口的老龄化,老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的患病率不断上升[1]。老年人存在胰岛及肝脏功能的退化,对传统的降糖药物如二甲双胍的反应不佳[2]。2009年美国糖尿病学会(American Diabetes Association, ADA)和欧洲糖尿病研究学会(European Association for the Study of Diabetes, EASD)首次提出,在生活方式联合二甲双胍控制血糖效果不佳时,可使用胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂作为备选的二线用药[3]。2012年《ADA/EASD的血糖管理共识》中,已将GLP-1受体激动剂作为二甲双胍的首选备选药物。而在我国,2013版《中国2型糖尿病防治指南》首次提到GLP-1受体激动剂可用于三线治疗[4]。本研究旨观察百泌达(短效GLP-1受体激动剂,艾塞那肽)对老年初诊T2DM病人及长病程T2DM病人血糖的控制效果,丰富GLP-1受体激动剂临床治疗数据,提升其在T2DM防治指南中的地位。

1 材料与方法

1.1 临床资料 选取2015年5月至2017年5月在我院就诊的150例初诊T2DM病人(初诊组)及135例长病程T2DM病人(长病程组)，初诊组平均年龄(69.78±12.59)岁,其中男78例,女72例,长病程组平均年龄(70.31±12.83)岁,其中男65例,女70例。

1.2 入选标准 (1)年龄>60岁;(2)符合T2DM诊断标准:典型症状+随机血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L和(或)空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥7 mmol/L和(或)75 g葡萄糖耐量实验2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L和(或)糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%;(3)初诊组从未接受过口服降糖药及胰岛素治疗,依从性较好[5]；(4)长病程组病程>5年,接受过一种口服降糖药治疗并维持剂量稳定≥1年,期间未接受过GLP-1受体激动剂治疗。排除标准:急慢性感染、急性并发症(糖尿病酮症、糖尿病乳酸中毒症)、心脑血管疾病(充血性心力衰竭)、恶性肿瘤和自身免疫性疾病史。

1.3 研究方法 本研究采用单组自身对照研究,初诊组给予百泌达5μg,2次/d,长病程组病人入组前给予二甲双胍1000 mg,2次/d,经1周洗脱后再入组给予百泌达治疗。

调查对象于访视当天清晨空腹至医院,静坐休息5 min,由专业人员测量身高、体质量、腰围、血压、计算体质量指数(BMI),同时详细记录年龄,既往病史,个人用药史。所有受试者均肘静脉取血4 ml,3000 r/min离心10 min分离血清,自动生化仪(Roche 9100)测定FPG,空腹胰岛素(fasting insulin,Fins)和空腹C-肽、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipo protein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipo-protein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、C反应蛋白(CRP)。口服75 g葡萄糖120 min后,检测2hPG。静脉抽血2 ml EDTA-2K抗凝,测定HbA1c(TOSOH HLC-723 G7)。GLP-1 采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测(上海根生生物科技有限公司),人胰高血糖素采用ELISA法检测(上海根生生物科技有限公司)。稳态模型评估-胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR)=FPG×Fins/22.5;稳态模型评估B细胞功能(HOMA-β)=20×Fins/(FPG-3.5)。分别于百泌达治疗后的第8周、第12周,测量病人的FPG、2hPG、HbA1C、Fins、胰高血糖素、C肽、HOMA-IR、HOMA-β、GLP-1水平,并进行统计分析。

1.4 统计学分析 用SPSS 20.0软件进行。检验计量资料是否满足正态分布,正态分布的资料用均数±标准差表示,组间比较用独立样本t检验。血清GLP-1水平与糖代谢相关指标的相关性采用分析Perason相关分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料和血压、血脂水平比较 所有入组的T2DM病人均为非肥胖病病人(体质量、BMI和腰围正常),血压正常,血脂正常,且上述指标在初诊组和长病程组间差异无统计学意义,见表1。

2.2 2组治疗前后GLP-1、血糖及胰岛素水平比较 服用百泌达后,2组病人血清GLP-1水平明显上升,Fins、C肽水平亦升高,胰高血糖素水平降低,病人的FPG,2hPG及HbA1c水平均得到改善(P均<0.05)。HOMA-IR下降， HOMA-β有所恢复。初诊组病人的降糖效果更加明显,与长病程组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 2组一般资料及血压、血脂水平比较

2.3 GLP-1与Fins、胰高血糖素、C肽及血糖指标间的相关性分析 血清GLP-1水平与Fins及C肽水平呈正相关(r=0.73,0.66,P均<0.01),与血清胰高血糖素呈负相关(r=-0.73，P<0.01)。

3 讨论

艾塞那肽是通过基因重组技术生产的GLP-1类似物,2011年10月正式在中国上市。百泌达属于短效GLP-1受体激动剂,其降糖机制为:GLP-1受体(GLP-1R)与GLP-1结合后,激活腺苷酸环化酶(cAMP),上调蛋白激酶A(PKA)水平。PKA可激活多个信号通路调节胰岛B细胞的功能,促进胰岛素的分泌[6-7]。GLP-1还作用于胰岛A细胞,抑制胰高血糖素的分泌,增加外周组织对胰岛素的敏感性[8-9]。本研究结果显示:老年初诊组及长期组病人经8周百泌达治疗后,血清GLP-1水平显著升高,Fins、C肽水平升高且与GLP-1正性相关(r=0.73,0.66,P均<0.01),胰高血糖素水平与GLP-1负性相关(r=-0.73,P<0.01),百泌达通过对胰岛素及胰高血糖素的调控实现对血糖的控制,8周后2组T2DM病人的血清FPG,2hPG,HbA1c水平与治疗前相比均有下降,HOMA-IR下降, HOMA-β得到部分恢复。治疗12周后，除HOMA-β、胰高血糖素外各指标与8周相比并无统计学差异,提示对于老年初诊及长期的2型T2DM病人,8周百泌达治疗即可对血糖有显著的控制效果。

同时我们发现,经百泌达治疗12周后与治疗8周相比较,老年初诊组HOMA-β水平明显降低。表明在糖尿病早期,百泌达治疗可能对胰岛B细胞功能的快速恢复具有一定的作用,但仍存在药物的顺应性降低等问题。而在长病程组中,经百泌达治疗12周后,血清胰高血糖素的水平明显低于治疗8周组。表明百泌达长期治疗可能对胰高血糖素水平具有一定作用。

我们的研究还发现，在给予百泌达治疗前,老年长病程组血清2hPG、HbA1c、胰高血糖素均高于初诊组,而HOMA-β、GLP-1水平均低于初诊组。可能与糖尿病人的病程长短有关。而老年初诊组及长病程组血清FPG、Fins、C肽、HOMA-IR水平相比较差异均无统计学意义,在给予百泌达治疗8周和12周后,老年初诊组及长病程组血清Fins、C肽、HOMA-IR水平相比较差异无统计学意义,表明百泌达治疗疗效可能与糖尿病病人的病程长短无关。

老年人身体功能相对较差,T2DM发病率明显高于中青年,且糖尿病病程较长。老年T2DM病人不仅胰岛功能衰退明显,肝脏功能也有不同程度的下降,糖原合成能力大大降低,更易发生低血糖。而目前临床常规用于治疗T2DM的治疗药物作用机理较为单一,其促胰岛素释放机制不依赖于血糖浓度,在进食量减少或运动量增加时易引起低血糖反应,对老年T2DM病人尤其凶险。艾塞那肽对血糖的调控是葡萄糖依赖性的,使其在降糖过程中,无需根据进餐量或运动量调整剂量,也无需额外检测血糖,相比其他降糖药物有使用方便、剂量固定、治疗简单的优势,尤其适用老年T2DM病人[10]。艾塞那肽除可以降低低血糖发生率,与指南上的其他几种降糖药物相比,还可以降低病人体质量,降低心血管疾病发生的风险。有临床证据显示,艾塞那肽可作用于下丘脑的摄食中枢使机体产生饱腹感,同时它还可抑制胃酸分泌和胃肠蠕动、延缓胃排空,给体质量、腰围带来长期的获益[11]。艾塞那肽能通过抑制肾脏血管紧张素Ⅱ,调节肾脏的Na+、K+重吸收,降低血压,实现对心血管功能的改善[12]。因此对于老年T2DM伴有心血管疾病的病人,艾塞那肽有更大的临床疗效收益。

表2 2组治疗前后GLP-1、血糖及胰岛素水平比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与治疗8周时比较,△P<0.05;与长病程组比较，▲P<0.05

目前关于艾塞那肽的临床研究,样本含量总体不多,且发表时间较早。已有多项研究证实,艾塞那肽作为治疗T2DM的新型药物显示了良好的治疗效果。但在老年T2DM病人中的疗效,尤其是对口服降糖药物和胰岛素类似物降糖效果不佳的T2DM病人中的疗效如何,目前尚缺乏令人信服的临床研究。且其临床使用的安全性一直在跟踪观察中[13],艾塞那肽主要经肾脏代谢,有损伤肾脏的可能性。我们的研究显示,百泌达治疗12周后无不良反应发生,未有低血糖事件发生,无病人诉有胃肠道反应,且肾脏功能正常(肌酐清除率<30 ml/min),艾塞那肽治疗后病人的肾脏功能指标还需进一步追踪。本研究入组病人的体质量、血压、血脂均正常,也未观察到百泌达治疗前后老年T2DM病人体质量、血压和血脂的差异。

综上所述,百泌达对于初诊T2DM病人有良好的降糖效果,对于口服胰岛素类药物降糖效果不佳的长期T2DM病人也有较好的降糖效果,且跟踪12周病人未有不良反应,以上结果肯定了艾塞那肽在老年T2DM病人中的治疗效果,进一步丰富了其临床使用的数据。

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