血脂水平与老年原发性脑出血的相关性

脑卒中已经成为中国人口死亡和致残的首位原因,卒中相关的死亡约占全人群死亡人数的20%[1]。尽管脑出血占卒中总数的不到1/3,但是因脑出血导致的死亡和残疾风险均远远高于缺血性卒中[2]。原发性脑出血是指由慢性高血压或是淀粉样血管病造成的脑出血,约占脑出血总数的78%～88%。与继发性脑出血往往有明确的出血原因相比,原发性脑出血的病因比较复杂[3]。脑血管硬化、弹性降低是原发性脑出血的主要病理基础。高血压是原发性脑出血发生的首要危险因素,此外吸烟、饮酒、肥胖和糖尿病也被认为与原发性脑出血的发生相关。血脂代谢异常是血管硬化的危险因素之一[4],近来血脂水平与原发性脑出血的关系引起了人们的广泛关注[5-6],相关的研究发现常见的血脂参数与原发性脑出血发生相关。本研究拟通过医院基础的病例对照研究,探讨常见血脂参数与原发性脑出血之间的关系,进一步寻找中国老年人群原发性脑出血的危险因素,为高危人群干预和原发性脑出血一级和二级预防提供敏感指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究纳入2016年1月1日至12月31日在南京医科大学第二附属医院神经内科和神经外科就诊的老年原发性脑出血病人。所有原发性脑出血病人的诊断标准参考《中国脑出血诊治指南(2014)》[2]中的诊断标准,所有病例都有明确的CT结果和临床表现。年龄60～80岁,排除因外伤、脑肿瘤、动静脉畸形、凝血功能障碍、血液病、妊娠等明确原因导致的脑出血,排除蛛网膜下腔出血或脑出血入院前1周有明确的服用降血脂药史的病人。对照组人群来自体检人群,年龄≥60岁,排除服用降血脂药物者。本研究已获得南京医科大学第二附属医院伦理委员会审批,所有研究对象均由本人或亲属签署知情同意书。本研究最终纳入226例原发性脑出血病人和1318例健康对照。

1.2 研究方法 设计统一的调查表系统收集原发性脑出血病人的流行病学资料,包括年龄、性别、吸烟饮酒史、高血压史、糖尿病史和服用降血脂药情况,同时收集原发性脑出血相关临床资料。安排专人调查对照人群流行病学体检资料,血压测量由电子血压计测量两次取平均值。高血压定义为SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥140 mmHg或是有自我报告的高血压药物服用史。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L,或者既往被诊断为糖尿病,正在使用降糖药或者胰岛素类药物。饮酒定义为过去12个月里,每周至少1次喝半两高度白酒或1两低度白酒。吸烟定义为曾吸烟超过300支或者每天至少吸烟1支且持续半年以上。

1.3 生化检测 原发性脑出血病人在入院24 h内抽取5 ml空腹静脉血,对照组于体检当日早晨9点前抽取5 ml空腹静脉血。血液经3500 r/min 离心10 min后在南京医科大学第二附属医院检验科检测。高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)检测采用选择抑制法,低密度脂蛋白胆固醇(low densith lipoprotein cholesterol,LDL-C)采用选择直接法,总胆固醇(total cholesterol,TC)采用氧化酶法,甘油三酯(triglyceride,TG)采用酶法,载脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1)和载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)采用散射比浊法。所有检测项目在检测前均由检验科定标,减少实验室误差。

1.4 计算和分组 除了检测的单一血脂水平外,我们同时计算了非高密度脂蛋白(non high density lipoprotein,non-HDL),ApoB/ApoA1, non-HDL/HDL和血浆动脉硬化指数(atherogenic index of plasma,AIP)。本研究所有对象的分组采用人群三分位分组分为T1、T2和T3组。non-HDL=TC-HDL-C;AIP=log(TG/HDL-C)。

1.5 统计学分析 数据录入通过Epidata 3.0 软件双轨录入,数据分析采用SPSS 18.0软件。计量资料以均数±标准差表示,计数资料以构成比表示。单因素Logistic回归分析血脂水平与脑出血关系的风险比(Odds ratio,OR),多因素Logistic回归校正年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压和糖尿病史的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群一般特征 本研究共纳入226例原发性高血压病例和1318例健康对照。2组年龄、性别差异均无统计学意义。原发性脑出血组高血压比例和糖尿病比例均高于对照组,而吸烟和饮酒比例均低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 单一血脂参数与原发性脑出血的关系 单因素Logistic回归显示,与T1组相比,T3组对象的TC、TG和 LDL-C脑出血风险均下降(P均<0.01)。而升高的HDL-C、ApoA1和ApoB均显著降低脑出血的发生风险(P<0.05或P<0.01)。进一步校正年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压史和糖尿病史等因素后,HDL-C与脑出血的关联无统计学意义,其余各血脂参数与脑出血的关系未见改变。见表2。

表1 研究对象的一般情况比较(n,%)

表2 单一血脂参数与原发性脑出血的关系

注:a:单因素分析;b:多因素Logistic回归校正年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压史和糖尿病史

2.3 综合血脂比值与原发性脑出血的关系 单因素Logistic回归显示，仅AIP升高可降低原发性脑出血的发生风险,与T1组相比,T3 组对象发生原发性脑出血风险降低33%(P=0.029)。校正年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压史和糖尿病史后,ApoB/ApoA1和AIP显示T3组对象发生原发性脑出血风险降低(P=0.021和P<0.001)。见表3。

表3 综合血脂比值与原发性脑出血的关系

注:a:单因素分析;b:多因素Logistic回归校正年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压史和糖尿病史

3 讨论

动脉粥样硬化是脑血管病发生的重要病理基础之一,其中血脂代谢异常又是导致动脉粥样硬化发生发展的关键因素。然而血脂水平与脑卒中的关系是复杂的。大多数的流行病学观察研究发现，血脂水平与缺血性卒中表现为明显的正相关，而与出血性卒中表现为负相关[7-10]。鉴于目前血脂检测的普遍性和功能强大的降脂药物的可用性,进一步了解血脂异常与脑卒中之间的关系或有助于改善脑卒中的一级和二级预防策略。

亚太队列研究协作一共纳入352 033例亚洲和新西兰人,研究结果发现TC每增加1 mmol/L,出血性卒中风险降低20%[7],而纳入超过35万男性的多重危险因素干预实验发现TC<4.13 mmol/L的对象发生致死性脑出血的风险是TC>4.13 mmol/L对象的3倍[11],这与我们研究中TC与原发性脑出血的负相关结果是一致的,虽然韩国医疗保险研究发现低水平的TC与脑出血无关[6],但最近一项涉及23个研究的荟萃分析表明,TC和出血性卒中之间存在反向的剂量-反应关系,TC每增加1 mmol/L,脑出血发生风险降低15%[12]。在社区动脉粥样硬化风险研究心血管健康研究的联合分析发现，LDL-C水平处于人群75%区间以上的对象的脑出血发生风险比LDL-C低的对象降低48%[9]。纳入8393例65岁人群的三城市研究发现TG≤0.94 mmol/L与脑出血的风险增加相关,涉及9000余人的鹿特丹研究同样证实，TG水平处于人群75%区间以上的人脑出血风险降低,这与我们研究中TG与原发性脑出血的负相关结果是一致的。目前HDL-C与脑出血的关系报道较少,且HDL-C不同亚组分的生物学效应不同,因此难以判断HDL-C与脑出血之间的关系是哪种HDL-C造成的。一项来自日本人群的社区循环风险研究发现，小、中型HDL-C颗粒与缺血性卒中风险,特别是腔隙性梗死和脑出血风险的减少相关,而大型，HDL-C颗粒与卒中风险之间则无相关性[13]。本研究发现，HDL-C与脑出血的关联无统计学意义,但是仍然需要更多的研究进一步开展证实。ApoA1和ApoB分别是HDL-C和LDL-C颗粒的蛋白质成分,其外周水平一般与HDL-C和LDL-C水平呈正比。目前关于ApoA1和ApoB与脑出血相关性的报道较少,来自台湾的脑卒中病例对照和前瞻性随访研究发现ApoA1和ApoB与脑卒中相关[14-15],但是这两项研究均未对卒中的类型加以区分,因此具体与脑出血的关系仍然不明朗。一项汉族人群的脑出血病例对照研究发现，ApoB C7673T遗传变异与脑出血发生风险相关[16],ApoA1和ApoB与脑出血的关系需要进一步探讨。

本研究在分析临床常见的检测血脂指标外,同时根据这些指标的特点和相关文献报道计算了ApoB/ApoA1,non-HDL/HDL-C和AIP[17-18],虽然有研究认为综合的血脂指标更能反映个体的心血管事件风险,但在本研究中仅在多因素分析中发现升高的AIP与脑出血风险下降相关,而其余的几项指标均与脑出血无关,这些血脂的综合指标可能与脑出血发生的关系较小。

脑白质病变、脑微出血和脑出血是小血管病变的不同表现,血脂异常与脑白质病变[19]和脑微出血[20]的负相关提示血脂代谢异常可能会损伤小血管的结构和功能。2006年他汀类药物治疗临床试验SPARCL研究提示，大剂量强化他汀治疗,脑出血风险轻度增加(2.3% 比 1.4%)[21],HPS研究同样提示轻度增加的脑出血风险(1.3% 比 0.7%)[22]。因此在2008版的他汀类药物共识中对于有脑出血史和脑出血高危人群,建议谨慎使用他汀类药物[23],提示降脂治疗的潜在脑出血风险。

本研究为基于医院的病例对照研究,较为系统地收集了研究对象的血脂信息,病例均有明确的诊断。但是因为研究设计存在的入院率偏倚等选择偏倚难以控制,结果可能存在一定的偏差。此外因果推断的效力较前瞻性研究低,对于血脂水平和脑出血的因果关系仍然需要更多的大样本前瞻性研究予以证实。

血脂与脑血管病之间有着复杂的联系。胆固醇水平与老年人缺血性脑卒中、特别是动脉粥样硬化性疾病之间有着直接的关联。而胆固醇水平较低者的脑出血的风险增加，但血脂水平较低也可能增加了小血管疾病的风险。因此对于脑出血高危人群的血脂管理和他汀类药物的应用应权衡风险和收益。

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