血液超滤在心力衰竭容量管理中的应用现状

王存存 项美香

心力衰竭是各种心血管疾病的严重阶段，其发病率高，病死率高，预后差。随着心血管疾病发病率的增加和人口老龄化，心力衰竭发病率呈快速增长趋势。抗心力衰竭药物和器械治疗取得了一定的进展，容量管理在心力衰竭的管理中起着重要的作用。

1 容量超负荷的机制

心力衰竭患者因体液潴留导致组织充血水肿。心脏泵血功能不足引起心输出量下降，动脉充盈不足，有效循环血容量减少，刺激压力感受器，激活交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），神经体液调节使肾脏保钠保水[1]；另一方面，肾血流灌注减少，肾血管收缩致肾小球滤过率降低，促进肾小管钠水重吸收的增加。钠离子是细胞外液最重要的阳离子，体内钠离子总量决定了细胞外液的总量，最终导致细胞外液量增加。钠水潴留在心力衰竭早期可起到一定的代偿作用。但在增加循环血容量的同时也不断增加组织间液的体积。循环血容量仅占全身体液总量的11%～12%，随着病情进展，引起肺循环或体循环淤血。钠水潴留导致的临床症状占急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者住院原因的90%以上[2]。需要强调的是，心力衰竭患者的体液潴留首先是体内钠总量的增加，进而为保持渗透压滞留更多的自由水于体内。钠潴留本身也是放大神经内分泌激活反馈环的一部分[3]。因此，纠正容量超负荷是改善症状、降低再住院率、提高生活质量的首要措施，也是RAAS阻滞剂与β受体阻滞剂改善心室重构作用的基础。

肾脏在水盐调节失衡，体液潴留中起着重要作用。但是，心力衰竭导致的低血压可能引起肾脏低灌注，肾小球滤过率下降；在美国急性失代偿性心力衰竭国家注册（ADHERE）研究中，31%的心力衰竭患者合并慢性肾功能不全，5%为透析患者，20%的患者血肌酐水平≥20mg/dl[4]。肾功能不全影响心力衰竭患者的长期预后，在左心室功能不全（SOLVD）注册研究中，肾小球滤过率＜60ml·min-1·1.73m-2的患者较肾功能无明显受损的患者病死率增加40%[5]，因此在纠正容量超负荷的同时，需关注肾功能的变化。

2 容量超负荷的解决方案

纠正容量超负荷是心力衰竭治疗的首要任务，目前临床上常用的减轻容量负荷的方法：限制钠盐和限水、利尿剂和血液净化治疗。

2.1 限钠限水 限制钠盐是最为普通及可行的心力衰竭患者自我管理的措施[6]，但每日最佳摄盐量以及个体化的限盐目标还有待进一步探究[7]。另一方面，低钠血症也可能增加心力衰竭患者的病死率[8]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》推荐，对于容量超负荷的急性心力衰竭患者，每日限制钠盐摄入不超过2g可能是有益的。而对于轻度和稳定期心力衰竭患者，一般不主张过分严格限制钠盐摄入，因其对肾功能和神经体液机制潜在不利作用，可能对预后有不利影响。严重低钠血症（血钠＜130mmol/L）的患者液体摄入量应＜2L/d。严重心力衰竭患者液量限制在1.5～2.0L/d有助于减轻症状和充血。轻中度症状患者常规限制液体并无益处[9]。

2.2 利尿剂的使用 利尿剂是心力衰竭治疗的基石[10]。以呋塞米和托拉塞米为代表的袢利尿剂在临床上应用最为广泛。约80%的慢性心力衰竭患者应用口服利尿剂治疗，而在ADHF则超过90%的患者需静脉利尿剂治疗。但是，大剂量的袢利尿剂可能进一步激活RAAS系统，不利于心力衰竭患者的长期预后[11]。螺内酯作为保钾利尿剂，同时也是经典的醛固酮受体拮抗剂，也被广泛用于心力衰竭治疗，但其单用对于减轻容量负荷作用有限，一般和袢利尿剂配伍使用。精氨酸加压素拮抗剂托伐普坦对于血钠影响较小，常被用于伴有高容或等容性低钠血症的心力衰竭患者，仅用于一些特殊人群。

尽管利尿剂是心力衰竭容量管理的基石，但其存在利尿剂抵抗、电解质紊乱、继发性高尿酸血症、肾功能损害、神经内分泌激活、间接降低心排量，增加病死率或致残率等不良反应[12]。根据氨氯地平前瞻性随机生存评价试验（PRAISE研究）的结果，心力衰竭患者中利尿剂抵抗的比例达到了35%[13]，这是心力衰竭患者治疗预后欠佳的重要原因。

利尿治疗虽能部分缓解症状，但不能充分纠正液体潴留，多数患者达不到干重，这是导致反复住院的重要原因。在ADHERE研究中，有21%的ADHF患者出院时体重较入院时没有减少甚至有所增加，而这一部分患者的再入院率显著升高[4]。单纯凭借利尿剂，显然不能满足心力衰竭患者容量管理的需求。

2.3 血液净化 常用于心力衰竭治疗的血液净化模式有：连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）、连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）和静脉-静脉缓慢连续性超滤（VVSCUF）。CVVH是通过对流的机制：滤芯中半透膜两侧的压力差使得溶剂和溶质从压力高的一侧向压力低的一侧流动，完成小、中、大分子物质和水分清除。这种模式兼顾水和分子物质清除，但其清除小分子物质的能力逊于透析。CVVHD是通过弥散的机制：滤芯中半透膜两侧的溶质浓度差使得溶质从浓度高的一侧向浓度低的一侧弥散，完成小分子物质清除。它清除小分子物质的能力强，清除水分能力弱。CVVHDF是结合对流和弥散机制同时通过压力和浓度梯度，完成对水分和小、中、大分子物质清除，兼顾滤过和透析模式优点，效率较高，尤其适用于肾功能不全、严重酸碱平衡和电解质紊乱的患者。VVSCUF是最简单的去除水分的模式，也是通过对流原理去除水分。其作用单一，对分子物质清除能力低，但操作、管理简便，总治疗费用低，适合单纯需要脱水的心力衰竭患者。

血液净化治疗的不良反应主要有：与体外循环相关的不良反应，如生物不相容、出血、凝血、血管通路相关并发症、感染、机器相关并发症等。应避免出现新的内环境紊乱，连续血液净化治疗时应注意热量及蛋白的丢失。

3 超滤治疗

血液超滤是全血通过半透膜时利用跨膜压力梯度分离血浆水分的过程。在超滤泵的负压吸引下，利用半透膜两侧建立的压力梯度滤出血浆中的水分，蛋白和血细胞不能透过滤膜孔而被留存，形成超滤液。超滤液的形成不依赖溶质浓度梯度，钠和水等小分子溶质能自由通过半透膜。超滤液成份相当于原尿，电解质浓度和晶体渗透压与血浆相同。因此，单纯超滤前后血浆钾、钠、氯、碳酸氢盐等变化不明显，不会造成电解质和酸碱平衡紊乱。超滤可控可预测地降低容量负荷、排钠能力更强、对于电解质影响更小、不激活神经内分泌，还有助于恢复利尿剂疗效。体外超滤为等渗机械脱水，临床上可根据患者的实际液体负荷状态，由临床医师决定脱水速度和脱水总量。

采用血液超滤脱水纠正液体潴留已有40余年历史，早期的几项小样本临床观察性研究初步验证了其安全性和有效性。但是因为血液滤过设备操作技术要求高、成本昂贵，限制了其临床推广应用。近10年来，超滤设备和技术取得了重大进步。与传统的血滤机器不同，特殊设计的专用于心力衰竭的超滤机械装置有“三小三不”的特点，即：滤器小（滤膜面积 0.3m2）、体外循环用血小（65ml）、血管小（经外周浅表静脉等）；不用置换液、不用监测电解质、不用专人专机。该设备在普通病房即可进行操作，根据患者容量超负荷程度，设定液体清除总量和速度，实现可调、可控、可预测的机械脱水，显示了良好的临床应用前景。

3.1 超滤装置工作原理 以我国自主研发的“FQ-16”心力衰竭超滤装置为例，其核心部件包括超滤泵、滤器、血泵、一次性使用管路、称重计、静脉夹、漏血检测器、空气检测器等。

传统的血液滤过设备血流量为100～300ml/min，不适合心力衰竭的超滤治疗。研究表明，体外血流量占心排量的2%以下时，对于循环的不良影响可以忽略不计。因此适合心力衰竭超滤治疗的血泵速度要＜50ml/min。“FQ-16”心力衰竭超滤装置的超滤泵可工作在0～50ml/min的低流量。

为避免低血流量导致的管路和滤器内凝血的问题，装置采用了膜面积仅为0.3m2的小滤器，配合内径更小的体外循环管路，在较低的血泵流量时能保证较快的血流速度。滤膜的最大跨膜压可达500mmHg，截止分子量为60 000Da。条件良好粗大的浅表静脉如肘正中静脉、头静脉等，能满足30ml/min的血流量，为经浅表静脉建立体外循环提供了可能。这些技术进步大大简化了操作流程，从技术上保障了治疗安全，不需要置换液和透析液，适宜在普通病房由心内科完成治疗，降低了人力成本，为解决容量负荷提供了新的工具。“FQ-16”心力衰竭超滤装置的工作原理见图1。

3.2 超滤治疗临床研究 1974年，Silverstei[14]首次使用泵驱动的体外超滤技术治疗长期血液透析患者，1979年Gerhardt[15]第一次使用血液超滤治疗心力衰竭患者。这些早期的观察性研究仅零星开展，样本数较小，且多选择已出现利尿剂抵抗的终末期患者，但证实了其安全性。同时观察到超滤能够有效纠正容量超负荷，缓解水肿和淤血症状，而对神经内分泌没有显著影响。

图1 心力衰竭超滤装置的工作原理示意图

RAPID-CHF研究首次使用专用设备进行超滤治疗，共入选40例ADHF患者，超滤（单次、时长8h）和常规药物治疗在24h平均体液清除量分别为4 650ml和2 838ml，平均体重下降分别为2.5kg和1.86kg（P＝0.240）。超滤患者耐受良好。在清除体液潴留而言，超滤治疗优于常规药物治疗剂[16]。

UNLOAD研究入选了200例具有2项以上高容量指标的ADHF患者，结果显示，超滤组比静脉利尿剂组体重降低更多[（5.0±3.1)kg vs（3.1±3.5）kg，P=0.001]，呼吸困难缓解率两组相似。超滤组90d再住院率更低（18.6%vs 32.2%，P=0.04）。安全性方面，超滤组低血钾更少（1%vs 12%，P=0.018），出院时血肌酐升高（＞0.3mg/dl）的比例两组接近（22.6%vs 19.8%，P=0.709）[17]。

CARRESS-HF研究入选了188例急性失代偿心力衰竭伴肾功能恶化的患者，随机分为阶梯药物治疗或血液超滤治疗组，药物治疗组调整利尿剂和其他药物直到尿量达到3～5L/d。研究主要终点为随机分配96h后患者体重和血肌酐水平的变化。结果显示体重减轻作用相似[（5.5±5.1）kg vs（5.7±3.9）kg，P=0.58]；阶梯药物治疗组血肌酐无明显变化，而超滤组肌酐明显升高[（-3.5±46.9）μmol/L vs（20.3±61.9）μmol/L，P=0.003]；两组病死率和心力衰竭再次住院率方面无差别，但血液超滤组有更多的严重不良事件（72%vs 57%，P=0.03）。同时，研究者也注意到，针对心肾综合征这一特定的患者人群，无论采取哪种治疗策略，总体预后都很差，约1/3的患者在60d的随访期间因心力衰竭死亡或再次住院。因此该研究也提示我们，早期使用超滤可能获益最大，而不是到了晚期作为挽救性治疗。

AVOID-HF研究原计划入选810例心力衰竭患者，按1∶1随机分配至超滤和静脉袢利尿剂治疗。但遗憾的是，在入选至第224例患者时，试验资助方（Baxter Healthcare）单方面提前终止了试验。尽管该试验未达到预期目的，但已有的结果仍然有重要意义，尤其是在30d时，超滤组心力衰竭和其它心血管事件发生少于利尿剂组。重要的是这个结论是独立委员会（CEC）对随机试验作出的双盲裁定。两组的肾功能变化类似，这点与UNLOAD试验相同。

心力衰竭超滤治疗对比利尿剂主要临床研究设计及结果详见表1。

表1 心力衰竭超滤治疗对比利尿剂主要临床研究

我国的心力衰竭超滤应用与研究起步晚于国外。2009年11月至2011年4月，由中国医学科学院阜外医院和新疆医科大学附属中医院，完成了中国首个心力衰竭超滤装置“FQ-16”的临床试验。研究共入选患者60例，其中男41例，女19例，年龄（56.4±15.6）岁；LVEF（41.5±15.2）%，心功能Ⅳ级患者占80%。结果显示FQ-16心力衰竭超滤脱水装置能有效缓解钠水潴留，缓解呼吸困难等心力衰竭症状，安全有效。而由中国医学科学院阜外医院牵头的“超滤治疗急性失代偿性心力衰竭伴水钠滞留的临床注册研究”正在进行中，预计在全国20家研究中心入选1 100例心力衰竭患者，随访时间1年。此项目的开展将收集和分析我国实际临床上急性心力衰竭患者应用超滤治疗的真实数据，对超滤治疗在中国心力衰竭患者的安全性和有效性进行总结。3.3 超滤适应证和禁忌证 《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》对于血液超滤推荐适应证如下：（1）出现下列情况之一时（Ⅱa类，B级）：高容量负荷如肺水肿或严重的外周组织水肿，且对利尿剂抵抗；低钠血症（血钠＜110mmol/L）且有相应的临床症状如神志障碍、肌张力减退、腱反射减弱或消失、呕吐以及肺水肿等。

我国《心力衰竭超滤治疗建议》（2016）提出超滤治疗的适应证如下[18]：（1）心力衰竭伴利尿剂抵抗或利尿剂缓解淤血症状效果不满意的患者；（2）心力衰竭伴明显液体潴留的患者，即有下肢或身体下垂部位凹陷性水肿同时具备以下2项或以上的患者：劳力性呼吸困难、阵发性呼吸困难或端坐呼吸；肺部湿啰音；淤血性肝肿大或腹水；颈静脉怒张＞10cm；X胸片示肺淤血、肺水肿或胸水；（3）因近期液体负荷明显增加，导致心力衰竭症状加重的患者。

2016年ESC心力衰竭指南认为利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭患者可考虑行超滤治疗（Ⅱb，B）[19]。

体外超滤治疗心力衰竭的禁忌证包括：（1）收缩压≤90mmHg，且末梢循环不良；（2）肝素抗凝禁忌证；（3）严重二尖瓣或主动脉瓣狭窄；（4）急性右心室心肌梗死；（5）需要透析或血液滤过治疗；（6）全身性感染，有发热、全身中毒症状、白细胞升高等。体外超滤治疗与血液透析或血液滤过不同，不能清除代谢终产物，对于肌酐明显升高（≥3mg/dl）等有透析指证者，不能使用超滤。

3.4 超滤的围术期管理 超滤治疗过程中，医护人员需要关注的并发症：（1）低血容量和低血压；（2）肾功能恶化；（3）电解质和酸碱平衡紊乱；（4）出血。

3.5 超滤待解决的问题 容量管理是心力衰竭治疗的首要环节，也是抗心室重塑药物作用的基础。心力衰竭超滤治疗在容量管理中具有独到的优势。临床试验显示了其在快速缓解充血症状，消除水肿，缩短住院时间的效果。已逐渐从“锦上添花”的角色转变为心力衰竭容量管理的常规手段。但是，我们仍需要更大规模的临床试验和更长时间的随访以了解超滤治疗对于心力衰竭预后的影响，明确超滤治疗的最能获益的人群，选择超滤治疗的最佳指证和探索超滤开始的最佳时机。

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