血清脂蛋白（a）水平与颅内动脉瘤的关系研究

何建中 杨梦奇 江建军 唐礼江 陈晓锋

颅内动脉瘤的形成机制至今不明，除性别、年龄、高血压、吸烟之外的其他危险因素和潜在的可能病理机制一直处于探讨中[1]。脂蛋白（a）是由低密度脂蛋白样微粒与载脂蛋白（a）通过二硫键结合形成的同源型纤溶酶原，血清脂蛋白（a）水平的升高与各种疾病状态有关，包括动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、腹主动脉瘤等。已有研究发现，绝大多数颅内动脉瘤患者瘤壁均伴有动脉粥样硬化病变，而且颅内动脉瘤的大小与瘤壁动脉粥样硬化损害的程度相关[2]。本研究旨在探讨血清脂蛋白（a）水平与颅内动脉瘤发生之间的关联程度。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015年1至2016年12月温州医科大学附属台州医院的颅内动脉瘤住院患者117例（观察组），男 49例，女 68例，年龄 21～74（48.3±13.2）岁；其中吸烟18例。另选择同时期温州医科大学附属台州医院的健康体检者117例（对照组），男49 例，女 68 例，年龄 24～73（49.1±12.4）岁；其中吸烟20例。观察组纳入标准：均经血管造影确诊为颅内动脉瘤。两组研究对象均排除脑卒中、高血压、高脂血症、糖尿病病史、颅内动脉瘤及蛛网膜下腔出血家族史、肿瘤、活动性肝炎、感染、风湿活动和创伤的患者。本研究获得医院伦理委员会的批准，所有研究对象知情同意。

1.2 方法 采集两组研究对象的个人史（吸烟史、饮酒史等）、入院当天的生命体征（收缩压、舒张压、心率等）。所有研究对象均于第2天清晨空腹采集肘前静脉血，进行生化分析。采用日本Olympus AU 2700临床化学分析仪测量血清脂蛋白（a），采用免疫透射比浊法进行浊度测定法测量，试剂购自北京利德曼集团。TC、HDL-C、LDL-C、TG、空腹血糖、纤维蛋白原、肌酐、尿酸、全血细胞计数等指标测定采用标准方法。化验组内和组间的变异系数分别少于5%和7%。比较两组研究对象的临床和实验室数据特征。将观察组、对照组依照性别进一步分为观察组男性亚组、观察组女性亚组、对照组男性亚组、对照组女性亚组，比较4亚组的脂蛋白（a）水平。

1.3 统计学处理 采用SPSS 10.0统计软件，计数资料以频数和百分率表示，比较采用χ2检验。正态分布的计量资料以表示，比较采用成组双侧t检验；非正态分布的计量资料以中位数和范围表示，比较采用Mann-Whitney U检验。相关分析采用Spearman相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的临床和实验室数据特征 见表1。

由表1可见，两组心率、吸烟史、TC、LDL-C、HDL-C、TG和肌酐比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），观察组收缩压、舒张压、空腹血糖、纤维蛋白原、血清脂蛋白（a）水平均高于对照组，两组比较，差异有统计学意义（均P＜0.05）。此外，血清脂蛋白（a）水平在吸烟者和不吸烟者之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 不同性别研究对象脂蛋白（a）水平比较 见表2。

表2 不同性别研究对象脂蛋白（a）水平比较（mg/L）

由表2可见，观察组男性亚组和对照组男性亚组脂蛋白（a）水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组女性亚组的血清脂蛋白（a）水平高于对照组女性亚组，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步分析发现，＜50岁观察组女性亚组的脂蛋白（a）水平（中位数 165mg/L，范围 36～437mg/L）明显高于＜50岁对照组女性的脂蛋白（a）水平（中位数91mg/L，范围29～204 mg/L），两者比较差异有统计学意义（U=6.357，P＜0.05）。

2.3 观察组女性亚组血清脂蛋白（a）水平与纤维蛋白原水平的相关性分析 见图1。

由图1可见，观察组女性的纤维蛋白原水平和脂蛋白（a）水平呈正相关（r=0.463，P＜0.05）。

3 讨论

血清脂蛋白（a）水平主要受载脂蛋白（a）基因位点的等位基因影响，且主要取决于生成水平而非代谢水平，因此几乎不受物理因素、日常饮食、年龄、体重、LDL-C、HDL-C等诸因素影响，是一种相对独立的脂蛋白[3]。在本研究对象中，观察组的脂蛋白（a）水平明显高于对照组。脂蛋白（a）水平与颅内动脉瘤的发生可能存在一定关系。脂蛋白（a）和血管疾病的关联性可以用多个可能的机制来解释：脂蛋白（a）可经类似于LDL-C渗入血管内皮的过程，形成脂质的成分；脂蛋白（a）趋化富集巨噬细胞和平滑肌细胞一方面形成泡沫细胞，另一方面参与局部慢性低水平的炎症反应，并释放炎性因子；脂蛋白（a）经氧化磷酸化修饰后对血管内皮细胞损伤作用更强；脂蛋白（a）的结构与纤溶酶原相似，竞争性结合纤溶酶原激活物，发挥抗纤溶系统作用[4]。另外，炎性反应和管壁重塑是颅内动脉瘤形成和破裂的关键环节，而氧化应激是炎性反应的重要组成部分[5-6]。机体可能在某些因素下介导多种炎症因子、炎症细胞等诱发局部血管壁慢性炎症瀑布反应导致动脉瘤瘤壁病理基础改变，促进动脉瘤的发生、发展和破裂。而进入血管内皮的脂蛋白（a）能趋化富集巨噬细胞和平滑肌细胞参与局部慢性低水平的炎症反应，并释放炎性因子。还有研究表明，颅内动脉瘤壁细胞的缺失及瘤壁进展与血管内皮功能受损和高氧化应激相关，其中部分由腔内血栓形成引起[7]。而脂蛋白（a）能竞争性结合纤溶酶原激活物，发挥抗纤溶系统作用，促进血栓形成。

本研究发现观察组男性与对照组男性之间的脂蛋白（a）水平差异无统计学意义，然而只考虑女性研究对象时，观察组女性的脂蛋白（a）水平明显高于对照组女性。另外，50岁以内的观察组女性与对照组女性的脂蛋白（a）水平差异更显著。众所周知，女性颅内动脉瘤发病率更高[8]。Tamura等[9]发现，雌激素缺乏可导致动脉瘤中NADPH氧化酶的表达，增加氧自由基，促进氧化应激介导的颅内动脉瘤发展，这可能是女性动脉瘤发病率较高的原因。这提示患者的脂蛋白（a）水平可能受女性激素水平差异的影响。但本研究不能排除这个结果的性别差异有其他潜在的机制。

图1 观察组女性患者血清脂蛋白（a）水平与纤维蛋白原水平的相关性分析

本研究还发现，观察组女性的脂蛋白（a）水平与纤维蛋白原水平之间有一定的关联性。载脂蛋白（a）与纤溶酶原的同源性表明脂蛋白（a）可能影响纤溶酶原激活纤溶酶，造成血液内凝血与抗凝机制失平衡，形成的纤维蛋白原不能及时降解[10]。纤维蛋白原与脂蛋白（a）相互作用参与到动脉粥样硬化血栓形成的机制中。

另外，虽然普遍认为血清脂蛋白（a）水平主要是基因调控的，但是脂蛋白（a）可能扮演了急性相反应物的角色。脂蛋白（a）水平在大手术治疗或者急性心肌梗死时升高，1个月后恢复到起始水平。纤维蛋白原也是一种急性期蛋白。在颅内动脉瘤患者中，脂蛋白（a）和纤维蛋白原水平升高及两者的正相关可能是对急性发生的内腔动脉瘤和随后的蛛网膜下出血的反映[11]。这样的急性期事件可能与动脉瘤的增长、破裂、血栓形成和动脉管壁硬化有关系。然而，考虑到不同性别的颅内动脉瘤患者的脂蛋白（a）水平有差异，很难解释脂蛋白（a）在颅内动脉瘤急性发病期扮演重要角色。

本研究显示，女性颅内动脉瘤患者的脂蛋白（a）水平明显升高，且和纤维蛋白原浓度呈正相关，而男性患者中这一关系不明显。这一结果具有一定的临床意义，若颅内动脉瘤高危女性人群的脂蛋白（a）水平和纤维蛋白原水平同步明显升高，提示其患颅内动脉瘤的危险性高，可建议行影像学筛查颅内动脉瘤，为二级预防提供依据。但升高的脂蛋白（a）水平在颅内动脉瘤的形成过程中发挥重要作用，或者仅仅在颅内动脉瘤急性发病期起到作用，均需要进一步的探索。此外，颅内动脉瘤中脂蛋白（a）和纤维蛋白原的自然过程也值得研究。

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