心力衰竭易损期的心率管理：概念与策略

周京敏 徐亚妹

在心力衰竭的发生和发展过程中，病情的加重会导致患者的住院治疗比例升高。尽管近20年来，心力衰竭的药物和器械治疗取得了重大进展，显著改善了患者的长期预后，但心力衰竭住院患者出院后的再住院率依然居高不下，超过30%甚至50%的患者在出院后半年内会发生再入院，心力衰竭恶化，甚至死亡等严重后果，造成巨大的医疗负担[1]。如何改善住院心力衰竭患者出院后不良事件是当前心力衰竭患者管理的重要内容。

1 易损期概念

Desail[2]最早提出住院心力衰竭患者再住院的3阶段理论。Chun等[3]对8 543例住院心力衰竭患者的随访发现，30%的心力衰竭患者在出院后的2个月内发生再住院，50%的再住院心力衰竭患者会于2个月内死亡。位于中间的平台期患者再住院率明显较低，约15%～20%（图1）。CHARM研究纳入了7 599例症状性慢性心力衰竭患者，分析了出院后不同时间死亡的危险比，结果发现出院后第1个月内全因死亡风险是非心力衰竭住院患者的6倍，出院后第1～3个月的全因死亡风险则为4倍多，该风险随着出院时间的延长而逐渐减低[4]。另一项评价血管加压素受体拮抗剂治疗心力衰竭的近期症状及远期预后的国际多中心前瞻性研究（EVEREST）则观察到因心力衰竭入院的患者出院后60d内病死率及再住院率分别为27%和42%[5]。OPTIMIZE-HF、EHFS-Ⅱ等大型注册研究结果也得到一致结果，住院心力衰竭患者出院后3个月是事件率发生极高的阶段，病死率约10%～15%，再住院率约30%。

图1 住院心力衰竭患者出院后再入院3阶段分布图[1]

基于以上数据，Greene[6]在2015年提出了易损期这一概念。易损期系指急性心力衰竭患者出院后早期阶段死亡和再入院高发的这一特殊时期。比较公认的是出院后2～3个月。该阶段的主要病理生理学特点是血流动力学不稳定、心室充盈压升高、心室收缩功能降低，从某种程度上来说也是急性心力衰竭患者充血状态纠正不彻底的延续。因此，评估、监测充血状态并持续纠正在易损期的管理中至关重要。

2013美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）和2015欧洲心脏病学会（ESC）急性心力衰竭指南都强调，在心力衰竭患者出院后的早期阶段应进行积极的管理，除在出院前开始启动心力衰竭治疗的标准药物，还要确定患者的教育计划，并在出院后1～2周内随访。这些指南均关注和强调了心力衰竭出院后早期阶段的高风险，即易损期的管理。

2 心率增快是易损期的重要可控因素

易损期管理的重点在于如何识别高危人群以便密切随访、更积极的干预。EVEREST研究是关于托伐普坦在住院急性心力衰竭患者中短期和长期疗效的研究，同时也是迄今为止最大规模的关于急性心力衰竭住院患者临床特征与预后相关的随机对照研究[5]。研究发现，与易损期死亡和再住院的相关因素有：老龄、既往心力衰竭住院史、更多的合并症、低血压、低血钠水平、高血肌酐水平、高脑钠肽（BNP）水平、高血醛固酮水平、出院时ACEI/BB低使用率、出院时快心室率（≥70次/min）。加拿大安大略省的EFFECT-HF研究纳入了9 097例心力衰竭住院患者，结果发现出院时心率加快（≥70次/min）与患者出院后早期全因病死率以及再入院率升高密切相关。一项法国的多中心前瞻性观察研究对1 658例心力衰竭患者出院后随访1年，也发现出院时心率增快（≥70次/min）预示患者远期死亡风险升高[7]。这些数据表明心率增快是心力衰竭易损期的重要预后因素。

国内外多项注册研究发现，住院心力衰竭患者出院时心率控制情况均不佳。美国住院心力衰竭患者OPTIMIZE-HF注册研究中平均出院心率为76次/min，未使用β受体阻滞剂的人群平均心率80次/min，＜25%靶剂量β受体阻滞剂的人群为78次/min，25%～49%靶剂量的人群为75次 /min，50%～99%靶剂量的人群为74次/min，达到靶剂量的人群为72次/min，总计71%的人群出院心室率≥70次/min[8]。国内多家三甲医院参与的QUALIFY研究显示，我国住院心力衰竭患者出院时平均心率78.4次/min，高于中欧、东欧地区的78.2次/min和北美、西欧的70.5次/min。这些数据均表明心率是当前心力衰竭治疗中重要的可管理指标。

3 心率达标的药物

β受体阻滞剂是控制心率的首选和重要药物，MERIT-HF、CIBIS-Ⅱ及COPERNICUS等研究均证实了β受体阻滞剂可以改善心力衰竭患者的远期预后。一项纳入了23项β受体阻滞剂临床研究的荟萃分析显示，β受体阻滞剂治疗的获益与心率降低相关，而与β受体阻滞剂的剂量及心力衰竭患者的性别、年龄、心力衰竭病因、左心室射血分数（LVEF）等无关。这提示心率降低是β受体阻滞剂发挥作用的重要机制。在临床实践中，β受体阻滞剂应用初期的药理作用是抑制心肌收缩力，初始期效应表现为降低左心室每搏输出量及心输出量。为防止诱发和加重心力衰竭，开始应用时必须从小剂量起始，每间隔2～4周剂量倍增，过早或过快的加量易导致心功能的恶化。易损期的患者因心功能较差，短时间内不能加至较大剂量，患者的心率也因此不能得到满意的控制。QUALIFY研究显示，β受体阻滞剂的使用率为83%，低于中欧、东欧的86%和北美、西欧的93%，可见在国内患者心率过快的问题尚不能够由β受体阻滞剂妥善解决。这既与住院心力衰竭患者心功能差、血流动力学不稳定、血压低、不能耐受β受体阻滞剂而限制了β受体阻滞剂的使用有关，也与患者刚开始启动β受体阻滞剂治疗不能马上递增至最大耐受量或靶剂量有关。

洋地黄类药物地高辛是心力衰竭常用控制心率的另一选择。目前尚无证据证明地高辛能够改善易损期预后。此外，由于心力衰竭患者心功能差，多合并慢性肾功能不全以及电解质紊乱等原因，地高辛的耐受性和毒性反应也是临床需要担心的问题。

非二氢砒啶类钙离子拮抗剂是临床上常用于减慢心率的药物，但因其有负性肌力作用和血管扩张作用，各国指南目前均禁止用于射血分数减低的心力衰竭患者。

伊伐布雷定是全球首个选择性、特异性窦房结If电流抑制剂，通过降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率，使舒张期去极化速率延迟而减慢心率。因心肌、血管均无If通道，因此临床无负性肌力作用，也无血管扩张作用，不会恶化心功能，也不会降低血压。理论上，伊伐布雷定可用于因低血压或活动性哮喘而对β受体阻滞剂不能耐受治疗的患者。SHIFT研究入选了6 558例窦性心率的慢性心力衰竭患者，结果显示在心力衰竭标准治疗基础上联合伊伐布雷定，可显著降低心血管死亡或再入院风险（约18%），并且这一下降趋势在加用伊伐布雷定治疗的3个月后即开始显现，可持续至研究结束[9]。对其中心力衰竭住院患者进行亚组分析，结果发现应用伊伐布雷定住院患者中有28%在出院后3个月内，再住院率下降。出院后1、2、3个月再住院率与非加用伊伐布雷定的患者比较，差异均有统计学意义（OR=0.70、0.75、0.79，95%CI：0.50～1.00，0.58～0.98，0.63～0.99，均P＜0.05）。对易损期内的69例患者既往有心肌梗死，慢性心力衰竭（NYHAⅡ～Ⅲ级），LVEF＜40%，窦性心律心率≥70次/min的心力衰竭患者，Bagriy等比较了伊伐布雷定联合卡维地洛与单用卡维地洛治疗效果，发现随访5个月时心功能得到改善的患者比例联合治疗组较单药治疗组高61%，表明易损期采用伊伐布雷定控制心率可以显著改善患者的预后。

2012和2016年ESC心力衰竭诊疗指南、2014年中国心力衰竭诊疗指南和2016AHA/美国心脏病学会（ACC）心力衰竭诊疗指南更新均一致推荐伊伐布雷定用于收缩性心力衰竭的心率控制（Ⅱa）。

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