血液同型半胱氨酸水平与不同亚型脑卒中相关性的Meta分析

王 莉 沈 娟 陈从新 陈朱备 沈晓君 宋远见 刘志安

(徐州医科大学，江苏 徐州 221004)

脑卒中临床上常分为缺血性脑卒中、出血性脑卒中或复发性脑卒中。高血压、高脂血症、糖尿病、心脏瓣膜病、吸烟、肥胖等会增加脑卒中的发生风险〔1，2〕，确定危险因素并加以控制有利于预测该疾病的发生，改善预后，降低死亡率。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸，对脑组织有毒性作用。本研究主要探究Hcy水平对不同亚型脑卒中发生风险的影响，明确相关风险因素。

1 资料与方法

1.1检索策略 电子检索Pubmed、Embase和Cochrane library等数据库中所有相关文献，同时手工检索纳入文献的参考文献，防止漏检。年限设置为建库至2017年10月，检索词包括：stroke，ischemic stroke，ischaemic stroke，hemorrhagic stroke，recurrent stroke，cerebral ischemia，brain ischemia，intracranial hemorrhage，homocystine，hyperhomocysteinaemia。两名研究者独立进行文献的纳入和质量评价工作，本研究的设计和实施均符合观察性研究meta分析报告规范(MOOSE)〔3〕。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①前瞻性研究设计，包括前瞻性队列研究和前瞻性病例对照研究；②暴露因素为Hcy水平，结局为不同亚型脑卒中事件，包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中或复发性脑卒中，脑卒中确诊基于严格的神经学检查，经CT或磁共振成像(MRI)证实，符合世界卫生组织(WHO)对于脑卒中的诊断标准〔4〕；③控制混杂因素，即报告了脑卒中发生的校正后的相对比(RR)或比值比(OR)，和95%可信区间(95%CI)。排除标准：①横断面研究、回顾性研究、综述、动物实验、病例报道等；②数据资料不完整，未报道校正后的RR或OR，和95%CI的研究；③重复发表的研究，选取最近发表的或资料最完整的研究纳入。

1.3资料提取和文献质量 评价两名研究者使用同一个标准独立提取资料，包括文章的作者、出版年份、国家、研究设计、样本量、暴露水平、结局事件和随访等，存在不同观点的地方与第三位研究者讨论后得出一致结论。文献质量评价均按照观察性研究的NOS量表进行评分〔5〕。Newcastle Ottawa量表(NOS)评分标准适用于评价病例对照研究和队列研究，通过3大块共8个条目进行评价，包括人群的选择、对比、暴露评价或结果评价，具体为，病例对照：①病例确定是否恰当；②病例的代表性；③对照的选择；④对照的确定；⑤病例和对照的可比性；⑥暴露因素的确定；⑦病例和对照的调查方法；⑧无应答率。队列研究：①暴露组的代表性；②非暴露队列的选择；③暴露的确定；④研究开始时尚无要观察的结局指标；⑤暴露队列和非暴露队列的可比性；⑥结果的测定方法是否充分；⑦随访时间是否足够长；⑧随访的完整性。其中对比条目最高可得2分，总分0～9分，低于5分认为文献质量较低，高于5分则认为文献质量较高。

1.4统计学方法 Meta分析使用STATA(12.0版本，TX)软件数据分析，血液中最高水平Hcy人群相对于最低水平不同亚型脑卒中发病风险用RR表示，用纠正后的RR和95%CI评价二者的相关性。采用CochranQ检验评价纳入文献的异质性，若P<0.05,I2>50%,则认为研究存在异质性，应采用随机效应模型评价,反之采用固定效应模型。若文献数量大于10篇，则用Begg漏斗图和Egger线性回归评价发表偏倚，P<0.10表示差异有统计学意义〔6〕。

2 结 果

2.1检索结果和纳入文献的基本资料 初次检得924篇相关文献，剔除重复纳入的176篇，通过阅读标题和摘要，剔除无关、不符合纳入标准的717篇，剩余31篇，查找阅读全文，剔除无关或数据不完整的文献16篇，最终共纳入15篇〔7～21〕符合条件的文献，涉及的总病人数33 094例。其中，11项〔7～11,13～15,17，18,20〕研究报道了Hcy水平与缺血性脑卒中的相关性，4项〔10,14,15,17〕研究报道了Hcy水平与出血性脑卒中的相关性，5项〔12,16,19～21〕研究报道了Hcy水平与复发性脑卒中的相关性。各项研究的基本资料见表1。

表1 纳入文献的基本资料

续表1 纳入文献的基本资料

2.2Meta分析结果 各项研究均存在异质性，所以均使用随机效应模型。血液中高水平Hcy人群相对于低水平Hcy在缺血性脑卒中、出血性脑卒中和复发性脑卒中合并的RR和95%CI分别是1.71(95%CI:1.28～2.28)、2.08(95%CI:0.92～4.69)和1.24(95%CI:1.04～1.49)。缺血性脑卒中组文献数多于10篇，Begg漏斗图视觉上对称，Egger线性回归进一步检验无发表偏倚(t=0.01，P=0.992)。见图1。

图1 血液Hcy水平与缺血性脑卒中关系Meta分析Begg漏斗图

3 讨 论

缺血性脑卒中在脑卒中所占比例最多，约为70%，主要是由于血管狭窄闭塞等因素所致的脑组织缺血缺氧。升高的Hcy会增加脑组织损伤、神经细胞毒性对血管内皮损伤，Chen等〔22〕认为高Hcy是与缺血性脑卒中发生密切相关的危险因素，有研究〔23〕表示低水平Hcy可减少缺血性脑卒中的发病风险。复发性脑卒中是指初次发生脑卒中后，预后不良又再次发生了该病，Hcy水平越高，脑卒中越严重，预后更不佳，更易复发，因而Hcy与复发性脑卒中也存在相关性。对于出血性脑卒中，Hcy与其相关性的研究较少，在纳入的4篇文献中只有Hultdin等〔17〕认为二者关联性较大，其余均显示关联不明显。

本研究结果说明Hcy水平与缺血性脑卒中和复发性脑卒中发生风险呈正相关，高水平Hcy人群缺血性脑卒中和出血性脑卒中的发生风险分别是低水平的1.71和1.24倍，这分别与探讨Hcy和缺血性脑卒中相关性的研究〔8,10,11,13,14,18,20〕和探讨Hcy和复发性脑卒中相关性的研究〔12,16,19,21〕结论一致，虽然结果也显示高水平Hcy会增加出血性脑卒中发生风险，但是合并后95%可信区间覆盖1，差异无统计学意义。Huang等〔24〕调查了16 867例成人，认为降低Hcy可以减少脑卒中首次发作的风险，Marti-Carvajal等〔25〕认为降低Hcy水平的干预措施可以预防包括脑卒中在内的脑血管疾病的发生。所以，若能明确Hcy与脑卒中发生的相关性，并且能精确到不同亚型脑卒中，将更加有利于对相关疾病的预防。

4 参考文献

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