rs1333049基因多态性与冠心病易感性和预后的Meta分析

李 鹏 邹劲林 韩文雅 鲁红云

(中山大学附属第五医院老年病科,广东 珠海 519000)

冠状动脉粥样硬化性心脏病是一种慢性、多阶段性、炎性疾病，可进展成为急性冠脉综合征和心源性猝死。其临床症状为心绞痛和心肌梗死，其发病风险受到环境和基因的共同作用。吸烟、高血压、高胆固醇血症和糖尿病等是已知的冠心病危险因素。遗传因素在冠心病的发生和发展过程中也起到关键性作用〔1〕。染色体9p21.3区域的单核苷酸多态性与冠心病的发病风险及预后有关〔2〕，在多个人种中得到验证〔3～5〕。本文旨在探讨9p21.3区域的单核苷酸多态性rs1333049和冠心病的易感性和预后关系。

1 材料和方法

1.1文献的筛选 使用SCIE，Pubmed，万方，CNKI等数据库进行文献检索，采用关键字包含“冠心病”或“心肌梗死”或“CAD”或“CHD”或“MI”或“rs1333049”进行检索，检索日期为2000年1月至2014年9月。文献纳入标准：1)能提取到原始数据或OR、HR和相应的95%CI；2)中文或英文文献；3)病例对照研究或队列研究；4)关于rs1333049多态性和冠心病之间关系的研究。文献排除标准：1)重复发表文章；2)会议摘要；3)GWAS研究数据；4)不符合Hardy-Weinberg平衡。

1.2数据的提取 两人独立完成对数据的提取，若有异议，则由第三人进行核对。总共提取了作者信息，发表年份，研究人群，样本量，基因分型，OR或HR，95%CI。

1.3统计分析方法 采用STATA19.0软件，使用χ2检验分析对照组基因型频率的Hardy-Weinberg平衡检验。I2和P值判断异质性，有异质性则用随机效应模型，没有异质性则用固定效应模型。漏斗图和egger检验是否存在发表偏倚并进行敏感性分析，判断结果是否稳定。

2 结 果

2.1纳入的文献 共检索得到60篇文献，进行摘要阅读后筛出28篇可能相关的文献，进行全文阅读后得到符合纳入排除标准的文献共18篇〔3～20〕，其中病例对照14篇，队列研究4篇。病例对照中，中国人群的研究8篇，日本人群2篇，韩国、印度、希腊、巴基斯坦、德国各1篇，队列研究中美国人群、奥地利人群和新西兰人群各1篇。包含有29 986个病例，10 660个对照，各项研究对照组的基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。

2.2Meta分析的结果 以GG基因型或G等位基因为参照基因型或参照基因。异质性检验P值均<0.05，提示存在异质性，用随机效应模型合并分析。合并分析结果提示，C等位基因是冠心病的危险因素，OR=1.216，95%CI为1.021～1.408，P=0.009。rs1333049基因型与冠心病易感性的关系如表1所示，森林图如图1。根据人群的分层分析结果提示，C等位基因与冠心病的发病风险在中国人群中比较显著(文献数量8篇，OR=1.216，95%CI1.051～1.408，P=0.006)，在其他人群中不显著(文献数量7篇，OR=1.189，95%CI0.914～1.546，P=0.197)。含C 的基因型是冠心病预后的危险因素(HR=1.137,95%CI1.067～1.211,P<0.001)。见图2。

2.3发表偏倚 rs1333049基因多态性与冠心病易感性关系的meta分析不存在发表偏倚，漏斗图左右对称。rs1333049基因多态性与冠心病预后关系的meta分析不存在发表偏倚，漏斗图上下对称，见图3。提示本文结果可信度高。

表1 rs1333049基因型与冠心病易感性的关系

CC vs CG

CC vs GG

显性

隐性

C vs G

2.4敏感性分析 通过逐一排除各个研究的方法多研究的稳定性进行敏感性分析，发现排除某一研究后合并OR值及95%CI均与总的结果类似，可认为结果比较稳定可靠。

图2 rs1333049基因多态性与冠心病预后的关系的Meta分析森林图

图3 发表偏倚评估的漏斗图

3 讨 论

9p21区域基因多态性在GWAS研究中有报道〔21〕，是冠心病的独立危险因素。9p21区域存在3种编码基因：细胞周期蛋白激酶抑制剂因子2A、2B和甲硫氨酸磷酸化酶编码基因，该区域与冠心病的关系可能是通过这3个编码基因序列多态性造成的。本文发现9p21区域的多态位点rs1333049与冠心病的发病和预后都存在关系。一方面，该多态位点的C等位基因可增加冠心病的发病风险，另一方面，又与冠心病患者的生存时间存在关系。携带有C等位基因的患者存活时间短，死亡率高。本文研究中存在较大的异质性，这可能是由于纳入的文献人群来源不同引起的。本文结果提示rs1333049对冠心病的发病风险可能存在人群的差异。本文发现C等位基因与冠心病的关系在中国人群中具有统计学意义，而在其他人群中并未发现。这可能是因为其他人群包含了日本、韩国、希腊、巴基斯坦和德国等国家人群，这些人群本身可能存在一定的差异。要想获得这些人群中基因多态性与冠心病易感性关系的稳定结果，在今后的实验中还需要扩大样本量进行验证。本文是首次关注rs1333049基因多态性与冠心病预后关系的meta分析，并发现C等位基因是冠心病预后的危险因素。局限在于纳入的文献数量只有4篇，而且也没有收集到足够的文献进行复发、疗效等方面的meta分析。本文并未同时考虑基因分型与血脂含量高低的关系，也没有同时分析基因与环境的交互作用对冠心病发生、发展的作用。

4 参考文献

1Wang Q.Molecular genetics of coronary artery disease〔J〕.Curr Opin Cardiol,2005;20(3):182-8.

2Wtccc.Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls〔J〕.Nature,2007;447(7145):661-78.

3Bressler J,Folsom AR,Couper DJ,etal.Genetic variants identified in a European genome wide association study that were found to predict incident coronary heart disease in the atherosclerosis risk in communities study〔J〕.Am J Epidemiol,2009;171(1):14-23.

4朝晖邱，煜 张，淑娜高，等.9p21单核苷酸多态性与汉族人冠心病的易感性研究〔J〕.老年医学与保健,2011;17(1):21-4.

5Hiura Y,Fukushima Y,Yuno M,etal.Validation of the association of genetic variants on chromosome 9p21 and 1q41 with myocardial infarction in a Japanese population〔J〕.Circ J,2008;72(8):1213-7.

6Koch W,Turk S,Erl A,etal.The chromosome 9p21 region and myocardial infarction in a European population〔J〕.Atherosclerosis,2011;217(1):220-6.

7Ahmed W,Ali IS,Riaz M,etal.Association of ANRIL polymorphism(rs1333049:C>G) with myocardial infarction and its pharmacogenomic role in hypercholesterolemia〔J〕.Gene,2013;515(2):416-20.

8Ellis KL,Pilbrow AP,Frampton CM,etal.A common variant at chromosome 9p21.3 is associated with age of onset of coronary disease but not subsequent mortality〔J〕.Circ Cardiovasc Genet,2010;3(3):286-93.

9Dutta A,Henley W,Lang IA,etal.The coronary artery disease associated 9p21 variant and later life 20 year survival to cohort extinction〔J〕.Circ Cardiovascu Gene,2011;4(5):542-8.

10Bhanushali AA,Contractor A,Das BR.Variant at 9p21 rs1333049 is associated with age of onset of coronary artery disease in a Western Indian population:a case control association study〔J〕.Genet Res,2013;95(5):138-48.

11Gong L,Chen J,Lu J,etal.The 9p21 locus is associated with coronary artery disease and cardiovascular events in the presence(but not in the absence) of coronary calcification〔J〕.PLoS One,2014;9(4):e94823.

12Hinohara K,Nakajima T,Takahashi M,etal.Replication of the association between a chromosome 9p21 polymorphism and coronary artery disease in Japanese and Korean populations〔J〕.J Hum Genet,2008;53(4):357-9.

13Muendlein A,Saely C,Rhomberg S,etal.Evaluation of the association of genetic variants on the chromosomal loci 9p21.3,6q25.1 and 2q36.3 with angiographically characterized coronary artery disease〔J〕.Atherosclerosis,2009;205(1):174-80.

14Peng W,Lu L,Zhang Q,etal.Chromosome 9p21 polymorphism is associated with myocardidal infarction but not with clinical outcome in Han Chinese〔J〕.Clin Chem Lab Med,2009;47(8):917-22.

15Vakalis K,Bechlioulis A,Naka KK,etal.Role of 9p21 and 2q36 variants and arterial stiffness in the prediction of coronary artery disease〔J〕.Eur J Clin Invest,2014;44(8):784-94.

16Wang W,Peng W,Lu L,etal.Polymorphism on chromosome 9p21.3 contributes to early-onset and severity of coronary artery disease in non-diabetic and type 2 diabetic patients〔J〕.Chin Med J,2011;124(1):66-71.

17Xie F,Chu X,Wu H,etal.Replication of putative susceptibility loci from genome wide association studies associated with coronary atherosclerosis in Chinese Han population〔J〕.PLoS One,2011;6(6):e20833.

18郭新贵，马建军，焦昌安，等.染色体9p21基因单核苷酸多态性与新疆维吾尔族人群冠心病的关系〔J〕.新疆医科大学学报,2012;35(12):1638-42.

19晋 郭，卫 李，欣 刘，等.染色体9p21和1p13上单核苷酸多态性位点与中国人群急性心肌梗死的关联：中国急性心梗研究〔J〕.第二军医大学学报,2011;32(8):822-9.

20林 齐，建美李，皓 孙，等.云南汉族心肌梗死相关基因的多态性研究〔J〕.中华医学遗传学杂志,2012;29(4):413-9.

21Helgadottir A,Thorleifsson G,Manolescu A,etal.A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction〔J〕.Science,2004;5830(316):1491-3.