低分子肝素钙注射液对非小细胞肺癌化疗的影响

梁柳丹 林明宽 周韶璋

(三亚市人民医院肿瘤内科，海南 三亚 530021)

非小细胞肺癌(NSCLC)晚期患者5年生存率低于5%。抗凝药物治疗能改善NSCLC患者的生存率〔1〕。低分子肝素钙注射液(LMWHCI)是从普通肝素分离出来，生物分子量小，LMWHCI与体内抗凝血酶Ⅲ结合后，使抗凝血酶Ⅲ的结构改变并与凝血因子结合，最终使凝血因子灭活，从而达到抗凝作用。目前对NSCLC患者在化疗期间联合LMWHCI治疗能否改善患者预后的报道国内仍比较罕见。本研究分析使用LMWHCI治疗NSCLC对患者的不良反应、生存率、凝血功能。

1 对象与方法

1.1研究对象 2012年1月至2016年5月三亚市人民医院80例NSCLC患者均接受多西紫杉醇(DOC)+顺铂(DDP)的化疗。随机分为LMWHCI治疗组和非LMWHCI治疗组各40例。入选标准：(1)患者肝功能、肾功能未见明显异常；(2)病理学已证实NSCLC；(3)第1次进行化疗。男50例，年龄63～84岁，平均(76.72±5.43)岁；女30例，年龄66～83岁，平均(74.96±3.64)岁。排除标准：(1)严重疾病包括：肝脏疾病、败血症、急性冠脉综合征；(2)近期行外科手术；(3)排除血液疾病导致出血。本课题已通过三亚市人民医院医学伦理委员会的审核，患者家属签署相关知情同意书。两组年龄、组织学类型、性别、吸烟、肿瘤大小差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2治疗过程及观察指标 NSCLC患者行纤维蛋白原(Fbg)、D-二聚体(D)、凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血活酶时间(aPTT)检查。均接受DOC+DDP方案，化疗首日予DDP 75 mg/m2静滴2 h，DOC 75 mg/m2静滴1 h，化疗前1天与化疗后1 d，嘱患者按1∶3服8 mg地塞米松片，使用DOC前15 min内予地塞米松针10 mg静推防止过敏反应，并给予甲氧氯普胺(胃复安)或者托烷司琼止吐，同时给予相应的水化治疗。1个疗程为3 w，共4～6个疗程。LMWHCI治疗组每个化疗前1天均以LMWHCI(天津红日药业股份有限公司，博璞青)皮下注射1次/d，100 IU/kg，使用1 w，所有患者从入组实验开始随访至死亡，4例通过电话随访得知死亡的具体时间，5例医院死亡。每周期化疗结束时均嘱患者复查Fbg、D-D、PT、aPTT。嘱患者化疗前2天和化疗结束后4 w回院空腹状态下采集静脉血3 ml然后加入的真空采血试管中(109 mmol/L枸橼酸钠抗凝剂)，将静脉血和抗凝剂混匀，以3 000 r/min速率进行离心15 min，收集所有患者血浆放置-40℃冰箱保存。使用ACL 9000型全自动血凝仪(贝克曼公司生产)对Fbg、D-D、PT、aPTT化验。

表1 两组一般资料(n，n=40)

1.3统计学处理 采用SPSS16.0统计软件进行t、χ2检验；生存时间使用log-rank检验。

2 结 果

2.1两组生存率对比 两组生存率差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2两组治疗前后凝血功能的变化 LMWHCI治疗组治疗前后D-D、Fbg、PT、aPTT差异有统计学意义(P<0.05)；非LMWHCI治疗组治疗前后D-D、Fbg、PT、aPTT差异无统计学意义(P>0.05)；LMWHCI治疗组治疗后D-D、Fbg、PT、aPTT较非LMWHCI治疗组明显降低(P<0.05)。见表3。

表2 两组生存率比较(%,n=40)

与LMWHCI治疗组比较：1)P<0.05

表3 两组观察指标比较

与治疗前比较：1)P<0.01；与非LMWHCI治疗组比较：2)P<0.05

2.3两组不良反应的对比 两组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应对比〔n(%),n=40〕

3 讨 论

研究显示NSCLC患者使用抗凝治疗能改善凝血功能，预防血栓形成，总生存期延长，不良反应少见〔2〕。Ettelaie等〔3〕研究使用不同浓度的低分子量肝素培养几种癌细胞，结果发现癌细胞通过胶原蛋白-Ⅳ侵袭的过程受到抑制，癌细胞转移速度减慢，癌转移速率和癌细胞侵袭的下降与组织因子蛋白的表达关系密切。Komurcuoglu等〔4〕发现，Fbg升高患者的临床生存期不长。研究证实〔5〕，大多数转移癌患者和少部分未转移癌患者凝血功能均有异常，以肺癌晚期患者更显著。血小板聚集、血液高凝状态可导致癌细胞转移〔6〕。本研究显示NSCLC患者有不同程度的凝血功能异常，LMWHCI改善NSCLC患者凝血功能，从而改善预后。Hahn等〔7〕证实肺癌患者化疗联合抗凝治疗的效果明显提高，并且预后改善。本文提示LMWHCI不但改善NSCLC患者外周高凝状态血，而且抑制肿瘤的生长。LMWHCI联合化疗疗效安全可靠。

NSCLC患者凝血功能异常的机制如下：第一、直接途径。癌细胞分泌某些组织因子，该因子与因子Ⅶ形成复合物，激活因子Ⅺ和Ⅹ，导致癌细胞分泌癌促凝素，最后使患者血液处于高凝状态。第二、间接途径。癌细胞激活巨噬细胞和T淋巴细胞分泌相关的炎症介质，这些炎症介质损伤血管内皮细胞，最后也使患者血液处于高凝状态。

PT、aPTT是凝血功能的指标之一，Fbg升高有利于癌细胞转移及癌栓形成。Fbg是癌细胞生长因子，同时也是癌细胞转移出血管的基质，这种基质为癌细胞提供基本的营养〔8〕。D-D升高提示纤溶亢进和血栓形成，是肺癌患者预后不良的重要指标〔9〕；并且D-D升高与NSCLC分期密切相关〔10〕。

4 参考文献

1Marinho FC，Takagaki TY. Hypercoagulability and lung cancer〔J〕.J Bras Pneumol，2008；34(5)：312-22.

2吴铁鹰，李改兰，陈 琳，等.非小细胞肺癌带瘤生存患者预防抗凝治疗疗效分析，国际肿瘤学杂志，2015；42(6)：410-3.

3Ettlaie C，Fountain D，Collier ME，etal.low molecular weight heap-rin down regulation tissue factor expression and activity by modu-lating growth factor receptor mediated induction of nuclear factor-κB〔J〕.Bioch Bioph Acta，2011；1812(12)：1591-600.

4Komurcuoglu B，Ulusoy S，Gayaf M，etal.Prognostic value of plasma D-dimer levels in lung carcinoma〔J〕.Tumori，2011；97(6)：743.

5Burghaus R，Coboeken K，Gaub T，etal. Computational investigation of potential dosing schedules for a switch of medication from warfarin to rivaroxaban-an oral，direct Factor Xa inhibitor〔J〕.Front Physiol，2014；5：417.

6马敏婷，刘承媛，抗凝对NSCLC治疗的机制研究〔J〕.中国肿瘤临床，2016；43(4)：173-6.

7Hahn N，Heiden M，Seitz R，etal.lnducible expression of tissue factor in small-cellung cancer：impact on morphology and matrix metalloproteinase secretion〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol，2012；138(4)：695.

8邓美玉，张令晖，王光辉，等.LMWHCI对晚期肺癌生存时间的影响〔J〕.临床肺科杂志，2012；17(12)：2235-6.

9蔡 忠，李 婷，徐敬根，低分子肝素对NSCLC患者凝血功能的影响〔J〕.中国社区医师，2017；33(23)：25-7.

10Hao LJ，Hong ZH，Shi YZ，etal.Biodistribution and preparation of tech-netium-99m-labeld D-D3 monoclonal antibody against progastrin-relea-sing peptide (31-98) in mice〔J〕.Chin Med J(Engl)，2013；126(7)：1333-6.