甲状腺激素和β-淀粉样蛋白42变化对老年轻度认知功能损伤患者的影响

杨冬花 丁 毅 李光荣 袁 露 李 利

(贵州省人民医院干医科，贵州 贵阳 550002)

与年龄相关的老年性认知功能障碍，特别是阿尔茨海默病(AD)患病率逐年增加，由于AD中晚期治疗效果不佳，早期识别认知功能减退成为研究焦点。老年轻度认知功能障碍(MCI)是AD的早期重要临床特征，每年有 10%～15%的 MCI 患者发展为AD，是正常老年人发生AD的3～10倍〔1〕。研究发现，甲状腺激素与整体认知功能密切相关，它可促进中枢神经系统干细胞分化，神经胶质细胞形成，因此在神经系统发育和脑功能维持中具有重要作用，甲状腺激素分泌异常及甲状腺功能异常会不同程度影响认知功能〔2〕。本文探讨甲状腺激素水平对老年认知功能患者的临床意义。

1 资料与方法

1.1研究对象 收集2013年11月至2015年11月贵州省人民医院住院和门诊老年MCI患者78例，男45例，女33例，年龄63～81〔平均(72.69±8.14)〕岁。MCI的诊断标准参照 Petersen等〔3〕提出的诊断标准:①主诉记忆或其他认知功能障碍，并由知情者确认；②日常生活能力保存；③按美国精神医学会《精神障碍诊断和统计手册》 第4版(DSM-Ⅳ)，未达到痴呆的诊断标准；④临床痴呆评定量表 (CDR) 得分为0.5分。排除标准：①AD、脑外伤、癫痫、颅内占位性等神经系统疾病；②无垂体和肾上腺皮质相关性疾病史，无甲状腺疾病史，无服甲状腺素及皮质类固醇激素史；③可能影响认知功能的精神病；④酒精依赖者及其他精神活性物质滥用者；⑤严重心血管疾病、糖尿病、肿瘤、肾脏疾病等并发症。另取同期在院行健康体检的认知功能正常老年人30例为正常组，男17例，女13例，年龄64～82〔平均(73.09±8.84)〕岁，两组年龄、性别无统计学意义(P>0.05)。所有受试者签署知情同意书并获得本院伦理委员会批准。

1.2研究方法

1.2.1神经心理评分 所有受试者均接受适用筛查老年认知功能障碍相关神经认知量表评分，包括改良长谷川痴呆量表、简易智能量表、日常生活活动能力量表进行综合测评。改良长谷川痴呆量表：总分32.5分，≥30分为智能正常；29.5～20分为轻度智能低下；19.5～20分中度智能低下；<10分为重度智能低下；<15分可诊断为痴呆。简易智能量表：总分0～30分，文盲(未受教育)组17分，小学(受教育年限≤6年)组20分；中学以上(受教育年限>6)组24分，分界值以下为有认知功能缺陷，以上为正常。日常生活活动能力量表：总分量最低20分，为完全正常；>20分有不同程度的功能下降，最高为80分。

1.2.2甲状腺激素、Aβ42水平的检测 所有入选者于治疗前清晨空腹采外周静脉血，EDTA抗凝，全血离心(4℃，3 000 r/min，15 min)，分离血浆置于-70℃低温保存待测。以放射免疫法测定血浆三碘甲状腺原氨酸(T3)、游离T3(FT3)、甲状腺素(T4)、游离T4(FT3)、促甲状腺激素(TSH)及Aβ42水平。Aβ42试剂盒由上海源叶生物科技有限公司提供。T3正常参考范围(1.30～3.10 nmol/L)、T4正常参考范围(66.00～181.00 nmol/L)、FT3正常参考范围(3.10～6.80 pmol/L)、FT4正常参考范围(12.00～22.00 nmol/L)、TSH正常参考范围(0.24～4.20 pmol/L)。

1.3统计学方法 采用SPSS19.0软件进行t检验，相关分析应用直线相关分析。

2 结 果

MCI组血浆T3和FT3与正常组比较明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，而T4、FT4、TSH与正常组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。MCI组血浆Aβ42水平较正常组明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。MCI患者血浆T3、FT3水平与Aβ42水平均呈正相关(r=0.272,P=0.016;r=0.243,P=0.032)。

表1 两组血浆甲状腺激素与Aβ42水平比较

与正常组比较：1)P<0.01

3 讨 论

MCI是介于AD和正常衰老间的认知缺损状态，可能是AD的早期阶段，是AD的高危因素，研究和识别MCI的目的在于早期发现和早期干预，以便延缓或阻止AD的发生与发展。MCI的病因学复杂、 涉及多个方面，而且由于临床表现无特异性常被忽略，目前也没有诊断的金标准，临床专家诊断MCI仅能凭借一些量表进行评估，相对来说比较困难和复杂。

Aβ42是一种分子量约为4 kD的跨膜蛋白，由淀粉样前体蛋白(APP)水解产生，包括细胞膜外的28个氨基酸和跨膜部分的12个氨基酸，且位于APP的疏水部分，因而极易形成难易溶解的沉淀〔4〕。AD最主要的病理特征是脑内出现大量、高密度的老年斑，其主要成分为Aβ〔5〕。生物体内的Aβ以多种形式存在，其中最主要且研究最多的为Aβ40和Aβ42，后者较前者多两个疏水氨基酸，故聚集能力更高，最早在脑内沉积〔6〕。研究发现，Aβ42 较之前者的破坏性和成纤维性更高〔7〕。研究表明，在AD出现神经变性前的早期记忆功能障碍中，可溶性Aβ已经发挥了重要作用〔5〕。一项 Meta 分析结果显示，脑脊液中Aβ水平降低诊断AD的特异度约为90%，敏感度85%，提示MCI患者脑脊液中的 Aβ水平呈显著降低，其诊断信度和有效度与AD相似，可以作为其长期的监测指标〔8〕。

甲状腺激素是人体重要激素之一，对糖、脂肪、蛋白质代谢有显著影响，对维持成人脑功能也具有十分重要的作用。机体在TSH的作用下，甲状腺滤泡细胞释放出甲状腺激素，包括T3和T4，二者迅速进入血液循环中，其中T4占甲状腺激素的90%以上，而T4只有脱碘转化为T3后才能作用于靶器官发挥作用〔9〕。随着年龄的增长，老年人全身脏器功能发生不同程度的变化，甲状腺也随之发生改变致分泌调节功能障碍。老年人甲状腺的质量减少40%～60%，甲状腺合成 T3、T4 减少，出现记忆力减退、说话和行动迟缓〔10〕。

本研究结果显示，老年MCI患者血浆Aβ42明显减少，考虑为MCI患者经脑脊液到血循环中可溶性Aβ42减少，而脑组织中不可溶性Aβ42增加。Kapaki 等〔11〕认为，由于下丘脑-垂体-甲状腺轴激素分泌功能的紊乱，使甲状腺激素合成及代谢发生障碍，导致体内糖、核酸、蛋白质三大物质的代谢障碍，进而影响脑组织蛋白质、脂肪、糖的代谢，也可能使受损伤神经元的修复出现障碍，从而出现认知功能损害。此外，甲状腺激素还可以通过调节中枢乙酰胆碱递质及其合成相关的胆碱酯酶、胆碱乙酰转移酶对学习记忆产生重要影响〔12〕。本文结果提示，T3和 FT3作为重要的内分泌激素，和Aβ42一样可能为老年MCI患者诊断提供依据，成为老年MCI诊断预警标志物。

4 参考文献

1周东升，徐银儿，陈中鸣，等.老年人轻度认知功能障碍患病调查〔J〕.中国公共卫生，2011;27(11)：1375-7.

2陈艳春，周晓辉.老年轻度认知功能障碍影响因素研究进展〔J〕.实用老年医学，2012;26(1)：71-4.

3Petersen RC,Smith GE,Waring SC,etal.Mild cognitive impairment:clinical characterization and outcome〔J〕.Arch Neurol,1999;56(3):303-8.

4王艺璇.β淀粉样蛋白在神经退行性疾病中作用研究进展〔J〕.河南大学学报(医学版)，2014；33(1)：72-6.

5张俊芳，杨 东，祁金顺.β-淀粉样蛋白对海马长时程增强的影响〔J〕.生理学报，2010;62(6):479-8.

6陈 逸，张宝荣.阿尔茨海默病相关核心生物标志物研究进展〔J〕.生命科学，2014;26(1):1-8.

7Fukumoto H,Asami-Odaka A,Suzuki N,etal.Amyloid beta protein deposition in normal aging has the same characteristics as that in Alzheimer′s disease.Predominance of A beta 42(43)and association of A beta 40 with cored plaques〔J〕.Am J Pathol,1996;148(1):259-65.

8Gertz HJ,Kurz A.Diagnosis without therapy:early diagnosis of Alzheimer′s disease in the stage of mild cognitive impairment〔J〕.Nervenarzt,2011;82(9):1151-9.

9唐熠达.甲状腺与心血管疾病〔M〕.长沙：中南大学出版社，2012:3.

10郑 虹，薛慎伍.老年甲状腺功能减退与认知障碍的研究进展〔J〕.中国老年学杂志，2012;32(20)：4605-7.

11Kapaki E,Paraskevas GP,Mantzou E,etal.Thyroid function in patients with Alzheimer disease:implications on response to anticholinesterase treatment〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord,2006;20(4):242-7.

12张 真，付光斌，徐春利，等.甲状腺激素在老年人轻度认知障碍中的临床意义〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2012;15(5)：72-3.