术前外周血血小板参数与原发性闭角型青光眼的相关性研究

张春鸣 黄亮 李圣杰 宋云霄

原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma, PACG)是一种视神经退行性病变疾病，以进行性视神经节细胞(retinal ganglion cells, RGCs)凋亡为主要特征，表现为进行性的视野缺损，是全球范围内重要的不可逆性致盲眼病之一[1-2]。目前我国PACG的患病率达到1.4%，并呈逐年上升的趋势[3-4]。国内外许多研究显示，病理性眼压升高是PACG RGCs损伤的重要危险因素[5]，但其具体发病机制仍未完全阐明。现在越来越多的研究[6-7]表明，眼部血流的高凝状态参与青光眼的发生、发展，而血小板功能与外周血血凝状态密切相关。最近相关研究提示，外周血血小板功能在缺血性视神经病变、视网膜静脉阻塞及青光眼等疾病的发生、发展中具有一定作用[8-10]。例如，Türkcü等[10]研究表明，剥脱性青光眼患者外周血平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)水平相比正常对照组(9.53±0.80 fLvs. 7.7±0.67 fL)显著升高；Li等[11]研究发现，新生血管性青光眼患者外周血血小板平均分布宽度(platelet distribution width，PDW)、血小板压积(platelet crit，PCT)水平明显高于正常对照组。然而，目前关于血小板参数与PACG相关性的研究较少。因此，本研究采用横断面病例对照分析探讨术前外周血血小板参数在PACG中的变化及其意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究采用横断面病例对照研究设计，收集2014年1月～2017年6月于上海市徐汇区中心医院就诊并确诊为PACG患者267例，所有PACG患者都经过详细的眼科检查和体格检查，眼科检查包括裂隙灯、房角镜、眼底彩照、眼压(intraocular pressure，IOP)、A超、视野检查等，体格检查包括胸片、心电图、肝功能、肾功能、传染性疾病等。若PACG患者双眼发病，则纳入急性大发作眼睛或病情较重的眼睛。根据平均视野缺损(MD)大小[12]，将PACG患者分为早期(MD<6 dB)、中期(12 dB >MD>6 dB)、晚期PACG(MD>12 dB)3个亚组。

收集2014年1月～2017年6月于上海市徐汇区中心医院体检中心体检并身体健康的个体254例作为正常对照组，所有纳入对照组个体都经过详细的体格检查和初步的眼科检查，体格检查包括胸片、心电图、肝功能、肾功能、传染性疾病等，眼科检查包括IOP和垂直杯盘比(vertical cup disk ratio，VCDR)。

1.2 资料收集 本研究采用横断面病例对照研究设计。通过检索病史资料库，收集PACG患者眼部临床资料及体格检查资料。通过查阅上海市徐汇区中心医院体检中心资料库，收集对照组体格检查资料。眼部检查资料包括IOP，VCDR，前房深度(anterior chamber depth，ACD)，眼轴长度(axial length，AL)，中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)，视野缺损(MD)，视觉敏感度(MS)。体格检查资料包括年龄、性别、身高、体重、收缩压、舒张压、体温、肝功能、肾功能、糖尿病和高血压等疾病史资料。通过查阅检验科数据库，收集PACG患者和正常对照组术前血小板参数资料，包括MPV，PDW，血小板计数(platelet count，PLT)，PCT。采用全自动血细胞分析仪(希森美康，XT-4000i，日本)对外周血血小板参数进行检测。

1.3 纳入和排除标准 PACG患者纳入标准[13]：①纳入的PACG患者均为住院患者;②原发性房角关闭所导致的急性或慢性眼压升高(IOP升高，即≥21 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa); ③伴有或不伴有青光眼性视盘改变和视野损害;④年龄>18周岁。排除标准:①任何可能影响视力或视野的继发性青光眼和其他眼疾; ②眼部手术史; ③系统性疾病，如急性传染病、代谢综合征、肾脏疾病、自身免疫性疾病和癌症；④血液系统疾病。

正常对照组纳入标准：①年龄>18周岁；②肝、肾功能正常；③IOP<21；④VCDR<0.7；⑤无眼部不适，房角开放。排除标准: ①任何可能影响视力或视野的青光眼和其他眼疾;②眼部手术史; ③系统性疾病，如急性传染病、代谢综合征、肾脏疾病、自身免疫性疾病和癌症；④血液系统疾病。

1.4 统计学处理 数据复核后录入Excel 2010数据库，采用SPSS13.0(SPSS Inc., Chicago, IL)软件包进行数据处理。连续变量采用Mean±SD表示，分类变量比较采用四格表χ2检验，2组间连续变量比较采用独立样本t检验，3组间连续变量采用单因素方差分析，3组间两两比较采用方差分析LSD方法。对变量先进行单因素分析，然后对有显著差异的变量进行多因素二分类Logistic回归分析，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入PACG患者267例，其中男性87例、女性180例，平均年龄为(63.24±7.18)岁；正常对照者254例，其中男性79例、女性175例，平均年龄为(63.32±10.54)岁，2组间年龄和性别差异均无统计学意义(t=0.132,P=0.717;t=0.104,P=0.917)。2组间体重指数、收缩压、舒张压、糖尿病和高血压患病率差异均无统计学意义(P值均>0.05)。详见表1。

表1 纳入研究者的基本资料

2.2 PACG与正常对照组间血小板参数的比较 独立样本t检验分析结果显示：PACG患者外周血MPV水平显著高于正常对照组[(10.41±1.41) fLvs. (9.93±0.97) fL]，差异具有统计学意义(t=4.519,P<0.001)。PACG患者外周血PDW水平显著高于正常对照组[(15.26±2.39) fLvs. (14.65±2.59) fL]，差异具有统计学意义(t=2.827,P=0.005)。PACG患者外周血PLT水平显著高于正常对照组[(209.29±56.63)×109/Lvs. (198.31±57.18)×109/L]，差异具有统计学意义(t=2.200,P=0.028)。PCT水平在两组间差异不具有统计学意义(t=0.914,P=0.361)。详见表2。

表2 PACG与正常对照组间血小板参数比较

2.3 血小板参数在早期、中期、晚期PACG亚组中的比较 根据平均视野缺损(MD)大小，将PACG患者分为早期(MD<6 dB)、中期(12 dB >MD>6 dB)、晚期PACG(MD>12 dB)亚组。其中早期PACG患者65例，中期PACG患者82例，晚期PACG患者120例。单因素方差分析结果显示：早期、中期、晚期PACG 3组间MPV, PDW, PLT, PCT水平差异不具有统计学意义(P均>0.05)。详见表3。

表3 血小板参数在早期、中期、晚期PACG亚组中的比较

注：3组间比较采用方差分析，3组间两两比较采用LSD方法

2.4 多因素二分类 Logistic回归分析在单因素分析的基础上，以PDW、PCT、MPV、PLT作为自变量，有无PACG(有=1，无=0)作为应变量建立二分类Logistic回归模型。对年龄、性别(男=0，女=1)、体重指数、收缩压、舒张压、糖尿病(有=1，无=0)、高血压(有=1，无=0)等变量进行校正，多因素二分类Logistic回归分析发现MPV为PACG发病的独立危险因素(OR=1.341,P=0.003, 95%可信区间为1.012～1.632)。提示MPV水平升高者患PACG的可能性是未升高者的1.341倍。详见表4。

表4 PACG患者血小板参数的多因素logistic回归分析

3 讨论

PACG是一种前房角机械性阻塞，导致房水流出受阻，造成眼压升高的一类青光眼。PACG的发病机制和相关危险因素尚未完全阐明。代谢物质剥夺为参与青光眼性组织损伤和RGCs损伤的重要危险因素[2]。代谢物质剥夺主要表现为青光眼视网膜和脉络膜血管自身调节异常、循环灌注减少、氧运输异常等造成的缺血缺氧，从而引起一系列的氧化应激损伤，最终导致RGCs的死亡。外周血血小板功能指标作为反映血淤症的客观指标在临床及实验研究中被广泛应用，血小板功能在微血管血液循环和缺血、缺氧中发挥重要作用[14]。本研究通过开展横断面病例-对照研究发现，PACG患者外周血中PDW、PLT、MPV水平相比正常对照组明显升高，而外周血血小板参数水平在早期、中期、晚期PACG患者中并没有明显差异。多因素二分类Logistic回归分析发现MPV可能与PACG的发生、发展具有相关性。

PLT是指单位体积血液中所含的血小板数目，可有效反映患者的止血能力；PDW主要反映血小板分布宽度的变化，并且与血小板功能有关；MPV是血小板生产速率和大小的主要指标，并且与血小板的活性有关。作为简单、快速、可靠的参数，具有重要的临床价值。本研究发现，PACG患者外周血中PDW、PLT、MPV水平相比正常对照组明显升高。Li等[15]通过开展5年的回顾性病例对照研究，同样发现PACG患者外周血MPV水平[(10.42±1.42)fL]相比正常对照组[(10.24±1.70) fL]明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。据我们所知，PACG患者外周血中血小板参数水平变化的研究是有限的。但近年来许多研究显示，外周血血小板参数水平的变化与眼部视网膜缺血、缺氧病变同样具有相关性。例如，相关学者报道新生血管性青光眼患者外周血PDW水平明显高于正常对照组[11]；Sahin等[9]研究发现，视网膜静脉阻塞患者MPV水平明显升高，MPV是视网膜静脉阻塞发生、发展的独立危险因素(OR=1.43；95% 可信区间为1.09～1.89；P=0.011)。此外，Zhong等[16]通过开展病例对照研究，发现MPV水平在增殖性糖尿病视网膜病变患者中相比正常对照组明显升高。以上研究结果与本研究结果基本一致，但相关PACG的研究较少，仍需前瞻性、大样本、队列研究来进一步验证结果。

此外，本研究发现MPV为PACG发生、发展的危险因素(OR=1.341,P=0.003, 95%可信区间为1.012～1.632)，提示MPV水平升高者患PACG的可能性是未升高者的1.341倍。因此我们猜测血小板功能可能与PACG的发病机制具有相关性。其具体机制可能为PACG眼内压升高后导致眼部血流减少，血管内壁损伤，进一步引起血小板参数水平的显著升高，导致血小板聚集、凝血因子激活，从而导致视网膜微血管处于高凝状态、血流减慢，进而引起视网膜组织的缺血、缺氧，视网膜的缺血、缺氧会导致RGCs肿胀，从而坏死，最终导致PACG的发生、发展。有相关研究证实PACG患者存在明显的血小板聚集性增强，血液呈现高凝状态的血淤病理改变[17]；Takusagawa等[18]研究发现，青光眼患者视网膜黄斑区血管密度降低，血流灌注显著减少，从另一方面进一步验证了我们的假设。同时，本研究发现外周血血小板参数水平在早期、中期、晚期PACG患者中并没有明显差异，表明血小板功能可能与PACG疾病的发展不具有相关性。但本研究为病例对照研究且样本量较小，具体机制有待进一步的研究证实。

本研究存在以下缺陷：①本研究为横断面病例对照研究设计，并不能进一步深入探讨血小板功能与PACG相关性的具体机制。②样本量相对较小。③纳入的对照组人群只进行了初步的眼科检查，并不能把青光眼患者完全排除在外，对本研究结果可能产生轻微的影响。因此，我们期待前瞻性、大样本队列研究来进一步验证本研究结果。

综上所述，PACG患者外周血PDW、PLT、MPV水平显著升高，MPV可能与PACG的发生、发展存在相关性，提示血小板功能的变化可能在PACG的发生、发展中发挥重要作用。

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