肝动脉化疗栓塞联合索拉菲尼口服治疗BCLC分期B期肝细胞癌68例临床观察

王霞，李颖

(天津市第二人民医院，天津300192)

肝癌是消化系统常见及病死率较高的恶性肿瘤之一[1]。肝细胞癌(HCC)是肝癌的主要病理类型，其具有发病隐匿、恶性程度高、生长速度快、转移范围广、自然病程短、术后复发率高等特点。早期肝癌首选治疗方法为手术切除，但多数患者发现时肿瘤已经进展为晚期，手术治疗效果差。HCC对放、化疗药物敏感性差，患者不良反应大，可重复性差。肝动脉化疗栓塞(TACE)是无法行手术治疗的中晚期HCC患者的首选治疗方法，以栓塞剂阻断病灶供血动脉，使肿瘤细胞缺血死亡，进而延缓肿瘤进展，延长患者生存时间[3，4]。研究[5]发现，TACE治疗后可导致HCC患者血清血管内皮生长因子(VEGF)水平升高。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，可以抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞生长，临床认为BCLC分期B期(Child-Pugh分级A～B级)的HCC患者首选TACE治疗，C期患者口服索拉菲尼治疗。目前关于TACE联合索拉菲尼治疗HCC的临床报道较少。本研究采用TACE联合索拉菲尼治疗了68例BCLC分期B期的HCC患者，临床疗效较好。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年11月～2016年11月间我院收治的HCC患者128例，其中男75例、女53例，中位年龄59岁(>60岁者71例，≤60岁者57例)；均经病理组织学确诊为HCC,预计生存期>3个月，Child-Pugh分级为A级45例、B级83例，符合TACE治疗标准。血清甲胎蛋白(AFP)>400 μg/mL者89例、≤400 μg/mL者39例。128例患者随机分为观察组68例、对照组60例，两组一般资料比较差异无统计学意义。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者签署相关治疗同意书。

1.2 TACE方法及索拉菲尼给予方法 对照组行TACE治疗：采用Seldinger技术，经皮股动脉穿刺术，将氟尿嘧啶、表阿霉素、丝裂霉素和碘油混合物注入病灶，具体用量依据患者瘤体直径、肿瘤染色情况、患者身体耐受状况调整。观察组采用TACE联合索拉菲尼治疗：TACE术后3天开始口服索拉菲尼，400 mg/次，2次/d，空腹或饭后1 h后服用。如服用索拉菲尼出现药物严重不良反应者，可调整用药剂量为200 mg/次，2次/d，无法耐受者停药。如影像学复查出现新病灶及残存病灶者间隔1月以上，两组均可再次行TACE治疗。

1.3 观察指标及方法 ①疗效 治疗3个月采用改良mRECIST标准[6]进行疗效评价。完全缓解(CR)：所有病灶动脉期强化消失；部分缓解(PR)：所有靶病灶存活肿瘤最大径总和缩小30%以上；疾病进展(PD)：所有靶病灶存活肿瘤最大径总和增大20%以上，或出现新病灶；病灶稳定(SD)：所有靶病灶存活肿瘤最大径总和缩小未达到PR或增大未达到PD。CR、PR为治疗有效，SD、PD为治疗无效。计算两组治疗有效率、疾病控制率。治疗有效率=(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②不良反应 参照美国国立癌症研究所常见不良反应分级标准3.0[7]观察两组不良反应发生情况。③血清VEGF水平 分别于治疗前、治疗3个月，抽取两组清晨空腹静脉血3 mL，采用ELISA法测定两组血清VEGF，所有操作严格按照人血管内皮细胞生长因子酶联免疫吸附测定试剂盒说明书进行。④两组均通过门诊及电话进行随访，时间截止为2018年1月。计算两组中位总生存时间(OS)。OS定义为自行首次TACE术后起至死亡或终止随访时间止。

2 结果

治疗3个月时观察组CR、PR、SD、PD分别为0、22、28、18例，治疗有效率32.35%(22/68)，疾病控制率73.53%(50/68)；对照组CR、PR、SD、PD分别为0、16、19、25例，治疗有效率26.67%(16/60)，疾病控制率58.33%(35/60)；两组治疗有效率、疾病控制率比较，P均<0.05。

观察组共28例出现2级以下的药物不良反应(其中2例严重腹泻、1例严重皮肤瘙痒)，给予对症治疗并剂量减半处理后，不良反应均缓解，未影响继续治疗。对照组未出现药物不良反应。

治疗前、后两组血清VEGF水平比较见表1。

表1 治疗前、后两组血清VEGF水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

观察组、对照组中位OS分别为12.45、9.05个月，二者比较，P<0.05。单因素分析结果显示，BCLC分期B期的HCC患者OS与Chlid-pugh分级、血清AFP、治疗方法分组有关(P均<0.05)，与年龄、性别无关(P均>0.05)。

3 讨论

正常肝脏的血液供应20%～50%来自肝动脉, 75%～85%来自门静脉，而原发性肝癌的血液供应90%～95%来自肝动脉，这就为经肝动脉血管性介入治疗肝癌提供了解剖学基础[8]。但是TACE很难达到彻底栓塞肿瘤的供血动脉，肿瘤病灶完全坏死率低。肝细胞癌生成及转移各个阶段及环节机制复杂，大多由病毒及肝硬化引起，所以常伴有肝功能异常，任何单一方法治疗均存在局限性。肖恩华[9]报道TACE 治疗后肝癌完全坏死仅占研究组病例的16.1%。Shim等[10]研究发现，TACE术后栓塞组织附近的缺氧细胞可产生多种生长因子，促进病灶的生长与转移，所以控制TACE术后复发及转移成为临床工作的重点。

分子靶向药物是目前肿瘤治疗的研究热点，也是肝细胞肝癌治疗的新方向之一。其相对传统抗肿瘤药物有较高的针对性、特异性及毒副作用小等优点。肝癌的发病机制涉及众多的信号通路。索拉非尼是一种小分子多靶点的口服多激酶抑制剂，一方面通过抑制Raf激酶抑制Raf/MEK/ERK信号转导通路，另一方面通过抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLt-3、c-Kit受体，来抑制HCC细胞增殖、阻止肿瘤细胞的血管新生、有效诱导HCC异位种植凋亡[11，12]。它是目前唯一获得询证医学证明可延长肝细胞肝癌生存期的靶向治疗药物。Sharp等[12]研究显示索拉非尼较对照组延长了总生存时间(10.7月和7.9月，P<0.001)和疾病进展时间(5.5月和2.8月，P<0.001)。Oriental等[13]的研究纳入了较多的亚裔HBV阳性患者，研究组与对照组结果比较，索拉非尼延长了总生存时间(6.5个月和4.2个月，P=0.014)和疾病进展时间(2.8个月和1.4个月，P<0.001)。

TACE使得化疗药物聚集在病灶局部，从而减轻全身的化疗副作用。TACE虽可以使肿瘤坏死并缩小，但通过肿瘤血管再生，从而复发和进展。索拉非尼是一种有效的抗血管生成药物，但却很少能使肿瘤缩小。理论上二者具有互补的抗肿瘤作用，因此将二者联合应用治疗原发性肝癌是临床研究的热点。魏照光等[14]认为，索拉菲尼可通过多靶点抑制及双通道抑制机制发挥抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的作用，与TACE形成互补。Park等[15]比较TACE联合索拉菲尼与两者单独治疗原发性肝癌的临床效果，结果表明，TACE联合索拉菲尼较两者单独治疗效果更显著。马丽丽等[16]研究发现，TACE联合索拉菲尼治疗原发性肝癌有效提高了近期疗效,延长了患者OS。本研究结果中观察组治疗有效率、疾病控制率均优于对照组，说明TACE联合索拉菲尼治疗BCLC分期B期的HCC效果较好。Chan等[17]和Vora[18]等认为以影像学肿瘤应答作为评价HCC疗效标准并不完整，并认为HCC患者血清AFP水平变化与预后显著相关。自肿瘤血管生成概念提出后，抑制肿瘤血管生成，成为血管靶向治疗药物最有别与化疗药物的优势。索拉菲尼不但可以通过抑制信号通路，还可以通过抑制新生血管生成来抑制肿瘤细胞增殖。VEGF又称血管通透性因子，Mukozu等[19]通过检测肿瘤部位及外周血VEGF水平，发现其与肝内转移及微转移灶形成呈正相关，可作为预测肝癌转移的特异性分子。本研究显示，与治疗前比较，观察组、对照组血清VEGF水平降低；与对照组比较，治疗3个月时观察组血清VEGF水平降低。说明索拉非尼联合TACE治疗对于抑制肿瘤血管再生作用明显。

本研究发现，BCLC分期B期的HCC患者OS与Chlid-pugh分级、血清AFP、治疗方法分组有关。说明Chlid-pugh分级越低、AFP>400 μg/mL、TACE联合索拉菲尼治疗BCLC分期B期HCC临床疗效确实、安全性可靠。

综上所述，TACE联合索拉菲尼治疗BCLC分期B期的HCC临床效果较好，不良反应少。TACE联合索拉菲尼治疗BCLC分期B期的HCC临床效果优于单独应用TACE治疗,患者OS较长。

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