低分子肝素皮下注射对慢性阻塞性肺疾病急性加重的辅助治疗效果观察

蒋亚林,韩可兴,荣令,赵卉

(1安徽医科大学第二附属医院,合肥230601；2亳州市人民医院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 是一种可预防和治疗的常见肺部疾病，以持续气流受限为特征，与气道和(或)肺对有害微粒或气体的异常反应有关[1]。COPD急性加重(AECOPD)患者各系统病理生理学均有变化。高龄、感染因素、应激反应、高碳酸血症等因素的存在常导致COPD患者血液存在高凝和纤维蛋白溶解状态，该状态下容易导致肺血管微小血栓的形成，从而增加肺动脉高压和肺栓塞的发生。低流量吸氧、抗感染、支气管扩张剂是临床治疗AECOPD的常规治疗方法。但AECOPD极易复发。低分子肝素是临床上常用的生理性抗凝剂，可预防机体血栓形成，阻断多个炎症因子通路，起内源性抗炎作用[2]。目前关于低分子肝素辅助治疗AECOPD患者的治疗效果相关报道较少。本研究采用低分子肝素皮下注射方案辅助治疗了35例AECOPD患者，取得了较好效果。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年5月～2015年10月间我院收治的AECOPD患者70例，均符合《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2013年修订版)》诊断标准[3]。排除标准：①近期使用抗凝药物者；②有近期手术史及其他出血性疾病史禁用抗凝药物患者；③存在严重的凝血障碍者；④存在活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤者；⑤严重肝肾功能障碍者；⑥对肝素及低分子量肝素过敏；⑦肺血栓栓塞症确诊病例。采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组各35例。观察组中男21例、女14例，年龄(76.4±5.9)岁，病程(10.6±2.8)年，BMI(23.6±3.1)kg/m2；对照组中男19例、女16例，年龄(75.4±7.5)岁，病程(10.4±2.9)年,BMI(24.1±4.0)kg/m2。两组年龄、性别、病程、BMI等一般资料具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 低分子肝素皮下注射治疗方法 对照组常规予持续低流量吸氧、抗感染、支气管扩张剂、糖皮质激素等治疗，必要时无创呼吸机辅助通气。观察组在对照组治疗方案的基础上加用低分子肝素4 100 IU皮下注射，1次/d，7天为1个疗程，用药期间观察患者有无皮肤黏膜出血。两组均治疗1个疗程。

1.3 观察指标及方法 治疗前后采用mMRC评分[4]观察两组呼吸困难情况，最低为0级，最高为4级，等级评分越高表明患者呼吸困难越重。治疗前后抽取患者空腹静脉血与动脉血，采用法国斯塔高全自动血凝分析仪检测血清D-二聚体，采用丹麦雷度ABL800血气分析仪分析两组血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、氧饱和度(SaO2)。治疗后使用德国耶格MasterSreen肺功能分析仪检测第1秒用力呼气容积(FEV1)和第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)。自患者出院日起每半月随访1次，以COPD再次急性发作为终点事件，随访满12个月。每月前15天内发生终点事件记为0.5个月，后15天内发生记为1个月，失访、退出、终止随访的患者记录随访时间，记录患者临床缓解时间(治疗后至患者COPD再次发作时间)。

2 结果

治疗前后两组血清D-二聚体水平、mMRC评分、PaO2、PaCO2、SaO2比较结果见表1。

表1 治疗前后两组血清D-二聚体水平、mMRC评分、PaO2、PaCO2、SaO2比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

治疗后观察组FEV1、FEV1/FVC分别为55.2±5.38、57.7±3.29，对照组分别为52.6±4.96、55.1±3.46，组间比较，P均<0.05。

随访过程中观察组失访3例，对照组失访2例。观察组、对照组临床缓解时间分别为(4.04±0.29)、(3.25±0.25)月，二者比较，P<0.05。两组患者临床缓解曲线见图1。

图1 两组患者临床缓解时间

3 讨论

COPD急性加重期时常导致气道甚至全身性的炎症反应，在患者合并有缺氧、血管内皮损伤、酸中毒的基础上常导致患者血液高凝状态，由此成为血管内血栓形成，尤其是肺血管血栓形成的重要潜在危险因素[5]。因此，血液高凝状态和COPD急性发作常形成恶性循环，是导致患者逐渐走向死亡的重要原因。目前临床治疗COPD急性加重期的常规治疗主要以低流量吸氧、抗感染、支气管扩张剂、糖皮质激素等治疗为主，取得一定治疗效果，但总体治疗效果不理想[6]。低分子肝素钠分子量较小，具有较强的抗血栓能力，具有改善患者机体抗凝状态和高凝状态的作用，并能有效分解血液栓塞[7,8]，其在临床上常规用于降低血液黏滞度、抗血栓。同时使用低分子肝素的出血的发生率较低,降低了肝素自发性出血、血小板减少等不良反应的发生,使其在临床上的应用更为广泛[9]。

本研究以AECOPD患者治疗前后mMRC评分、血气、血浆D-二聚体变化和治疗后肺功能变化及住院时间评价低分子肝素的临床疗效，两组治疗前mMRC评分无统计学差异，治疗后观察组mMRC评分较前明显降低，治疗后对照组mMRC评分较前明显降低，两组治疗后mMRC评分差异无统计学意义。治疗后两组PaO2均明显升高，治疗后观察组PaO2较对照组明显升高。两组治疗后PaCO2较前显著降低，观察组较对照组获益更明显。两组治疗后SaO2较治疗前明显升高，且观察组升高更明显。两组患者治疗后均进行肺功能检测，观察组FEV1、FEV1/FVC较对照组能够得到明显改善。结果提示低分子肝素联合常规治疗不但能够改善患者血气状况，同时能改善患者肺功能指标，这与多项研究结果相符[10～12]。COPD患者血浆D-二聚体较正常人升高明显，而AECOPD患者由于血液高凝状态的存在更易导致血浆D-二聚体的升高。本研究表明低分子肝素治疗后，治疗后两组D-二聚体较前明显减低，治疗后观察组血浆D-二聚体较对照组进一步降低。结果提示低分子肝素的治疗能够一定程度改善患者的高凝状态。同时观察组未出现严重出血倾向，提示低分子肝素对血小板的数量、功能及正常凝血功能的影响较小。

本研究使用的低分子肝素4 100 IU皮下注射1次，7天为1疗程，剂量较小，疗程相对较短，增加剂量及疗程能否取得更好的治疗效果及安全性目前尚无更多的研究数据支持。后续研究可重点观察AECOPD患者对不同剂量、不同疗程的低分子肝素治疗的敏感性及安全性，以寻求更加安全有效的临床治疗剂量及治疗疗程。本研究还提示低分子肝素能够缩短患者的住院时间，从一定意义上减轻患者的经济和心理负担。本研究对所有纳入对象进行长达1年的随访，观察患者再次急性发作的间隔时间，结果提示低分子肝素治疗能够延长患者的临床缓解时间，但本研究纳入样本量较小，统计学差异处于临界值，后续研究应增大样本量，延长随访时间以进一步证实。

综上所述，低分子肝素联合常规治疗能明显改善AECOPD患者的呼吸困难症状，改善患者肺功能，延迟再次出现急性加重的时间。

参考文献：

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