多囊卵巢综合征患者孕期服用二甲双胍对新生儿影响的Meta分析

唐春艳,李云云,李 静,林 英,肖正华,罗堂淑,张晓静

(重庆医科大学附属永川医院妇产科,重庆 402160;*通讯作者,E-mail:xjing.zh@163.com)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS),又称Stein-Leventhal综合征,是目前临床最常见的妇科内分泌疾病[1]。PCOS影响着约5%-10%的孕龄期女性,是导致不孕症的最常见原因之一。其主要临床表现为月经异常、稀发排卵、不排卵，多毛、痤疮等高雄激素血症表征以及肥胖、胰岛素抵抗等,不仅严重影响患者的生育功能,也可代谢相关疾病以及雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌发病率明显增加。

二甲双胍是一类胰岛素增敏剂,目前广泛用于治疗2型糖尿病。二甲双胍能够提高组织对胰岛素的敏感性而不直接刺激胰岛素分泌,因此减少用药后低血糖的发生率较低,能改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症。对于非肥胖、未孕PCOS患者,二甲双胍能够有效地改善患者的胰岛素抵抗及高雄激素水平状态[2]。在过去的几十年中,多项回顾性及随机研究报道二甲双胍对于早期流产、妊娠合并症,尤其是妊娠期糖尿病的预防及治疗有良好的治疗效果[3],但是对于PCOS患者孕期是否需要持续运用二甲双胍治疗,及其对新生儿的影响,目前尚无统一定论。本研究通过检索收集PCOS患者妊娠期持续服用二甲双胍的临床随机对照实验,以新生儿活产率、新生儿早产率、新生儿畸形率、Apgar评分、新生儿体质量、身长等相关指标,分析了解妊娠期持续服用二甲双胍对新生儿影响。

1 材料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 ①符合鹿特丹诊断标准的多囊卵巢综合征患者;②育龄期女性。

1.1.3 干预措施 试验组:PCOS患者孕期持续服用二甲双胍。对照组:①空白对照组；②PCOS患者孕期服用等剂量安慰剂或维生素。

1.2 排除标准

①重复发表;②非RCT研究;③动物实验及基础实验;④综述、评论、指南、共识、个案报道;⑤中、英文以外的文献;⑥无法提取数据的文献。⑦研究对象包含PCOS合并2型糖尿病，PCOS合并妊娠期糖尿病患者。

1.3 观察指标

新生儿活产率;新生儿早产率;新生儿Apgar评分;新生儿出生时体质量、身长、头围、胎盘质量;新生儿畸形率;新生儿性激素及胰岛素水平。

1.4 检索策略

用计算机检索PubMed、The Cochrane、EMbase、OVID、万方、维普、中国知网等数据库。中文检索词:“多囊卵巢综合征”，“二甲双胍”，“孕期”。英文检索词:“Polycystic Ovary Syndrome”，“Metformin”，“Pregnancy”。检索时限由建库至2017年9月,追溯查找相关文献的参考文献提高查全率。

1.5 数据提取及质量评价

由2名研究人员独立查阅文献,阅读文献标题、摘要及全文进行筛选文献并提取数据、评价文献的偏倚风险。经交叉核对,如遇分歧,则通过双方讨论,或征求第三方意见协助解决。纳入研究的风险偏倚评价,是采用“Cochrane协作网的偏倚评价标准”。

1.6 统计学分析

采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。对于连续性计量资料采用均数差(MD)为效应指标,对于二分类选择比值比(OR)为效应值,各效应量均给出了点估计值和95%CI。本文采用χ2检验对纳入研究结果进行异质性检验(检验水准为P=0.1),同时结合I2定量判断异质性的大小,如P≥0.10,I2<50%,则表明纳入的研究具有同质性,则采用固定效应模型进行Meta分析。如P<0.10,50%≤I2≤100%,表明纳入的研究有统计学异质性,分析异质性来源,采用随机效应模型进行Meta分析，采用z(u)检验，若P≤0.05，合并统计量有统计学意义；P>0.05，合并统计量无统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

本研究以“Metformin”、“Polycystic Ovary Syndrome”及“Pregnancy”的关键词发现470篇英文文献;“多囊卵巢综合征”，“二甲双胍”，“孕期”为关键词,发现6篇中文文献。筛选了题目及摘要后剩余168篇文献,阅读全文后严格按照纳入标准筛选后剩余11篇,排除其中重复研究的3篇文献,剩余8篇RCT[4-11]文献纳入该项Meta分析。该8项研究,含有838例患者,有3篇文献[4,8,9]有患者中途退出,退出患者共为10例,排除该10例患者。最后共纳入828例患者,试验组417例患者,对照组411例患者。文献筛选流程图及结果见图1,文献临床资料汇总见表1。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价及文献质量评价

纳入文献[4-11]各种偏倚所占比例见图2。所纳入8项研究均描述了具体的随机分组的方法,其中5篇文献[4,5,8-10]描述了分配隐藏情况,有3篇文献[4,8,9]有患者中途退出,对退出原因作出了详细说明,纳入文献质量评价及风险评估见图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 新生儿活产率 纳入文献中7篇文献[4,6-11]均报道了孕期服用二甲双胍对新生儿活产率的影响,共纳入788例患者,其中试验组399例,对照组389例。提取数据,分析归纳,异质性分析提示I2=0,P=0.43,采用固定效应模型分析。提取分析后数据示:OR=1.64,95%CI [0.80,3.38],P=0.18,差异不具有统计学意义(见图4),提示PCOS患者孕期服用二甲双胍组对新生儿活产率无影响。

2.3.2 新生儿早产率 纳入文献中有5篇文献[4-7,9]报道了孕期服用二甲双胍对新生儿早产率的影响,共纳入539例患者,其中试验组265例,对照组274例。提取数据,归纳分析,异质性分析提示I2=0%,P=0.44,采用固定效应模型分析。合并后的OR=0.44,95% CI [0.24,0.82],P=0.010,两组间差异具有统计学意义(见图5)。结果表明PCOS患者孕期服用二甲双胍降低了早产的发生率。

图1 文献筛选流程图及结果Figure 1 Flow chart of article screening and selection process

表1纳入文献研究基本资料汇总

Table1Characteristicsofincludedstudies

研究者年份研究类型病例数试验组对照组年龄(岁)试验组(二甲双胍)对照组退出人数Vanky等[4]2004RCT182218-40第1孕周850 mg qd;第2孕周至分娩850 mg bid等剂量维生素2Salvesen等[5]2007RCT182218-40第1孕周850 mg qd;第2孕周至分娩850 mg bid等剂量安慰剂0Begum等[6]2009RCT2930-BMI<29 kg/m2 1500 mg/d;BMI 30-32 kg/m2 2000 mg/d;BMI>32 kg/m2 2500 mg/d,服药整个孕周空白 0Bolton等[7]2009RCT6666试验组32.27对照组32.33第1-3孕周500 mg qd;第4孕周至分娩500 mg tid空白 0Carlsen等[8]2010RCT182218-40第1孕周850 mg qd;第2孕周至分娩850 mg bid等剂量安慰剂4Vanky等[9]2010RCT13613818-42第1孕周500 mg bid;第2孕周至分娩1000 mg bid等剂量维生素4Laure等[10]2012RCT795618-39第1孕周500 mg qd,随着孕周增加至1000-1500 mg qd不等等剂量安慰剂0Helseth等[11]2014RCT576119-39整个孕期2000 mg qd等剂量安慰剂0

图2 纳入文献各种偏倚所占比例Figure 2 The proportion of various biases of included trials

2.3.3 新生儿Apgar评分 纳入文献中有4篇文献[4-6,9]报道了孕期服用二甲双胍对出生后新生儿Apgar评分的影响,其中仅2篇文献[4,6]统计了新生儿5 min Apgar评分具体数值,而文献[9]仅统计分析Apgar评分<7分新生儿比例,文献[5]仅统计5 min Apgar评分试验组与对照组无差异,后两者无法提取数据。文献共纳入97例患者,因患者数量较少,差异无统计学意义(见图6)。

图3 纳入文献质量评价及风险评估Figure 3 Inclusion of literature quality evaluation and risk assessment

图4 PCOS患者孕期服用二甲双胍对新生儿活产率影响的森林图Figure 4 Forest plots for the effect of metformin on neonatal live birth rate in pregnant women with polycystic ovary syndrome

图5 PCOS患者孕期服用二甲双胍对新生儿早产率影响的森林图Figure 5 Forest plots for the effect of metformin on pre-term delivery rates in pregnant women with polycystic ovary syndrome

2.3.4 新生儿出生时体质量 纳入文献中有5篇文献[4,6,7,9,11]报道了二甲双胍对新生儿出生时体质量的影响,共纳入617例患者,其中试验组304例,对照组313例。异质性分析示:I2=43%,P=0.13,采用固定效应模型分析,提取数据,MD=-26.10,95% CI [-118.5,66.29],P=0.58,差异无统计学意义(见图7),提示孕期服用二甲双胍对新生儿出生时体质量无影响。

图6 PCOS患者孕期服用二甲双胍对新生儿Apgar评分影响的森林图Figure 6 Forest plots for the effect of metformin on Apgar of neonatal in pregnant women with polycystic ovary syndrome

图7 PCOS患者孕期服用二甲双胍对新生儿体质量影响的森林图Figure 7 Forest plots for the effect of metformin on body weight of neonatal in pregnant women with polycystic ovary syndrome

值得注意的是,2篇文献[6,9]中检测了孕期服用二甲双胍对巨大儿产出率的影响,纳入患者329例,其中试验组164例,对照组165例。异质性分析示:I2=0%,P=0.55,采用固定效应模型分析,OR=0.21,95%CI [0.05,0.83],P=0.03,两组间差异具有统计学意义(见图8),结果提示PCOS患者孕期服用二甲双胍可以降低巨大儿的出生率。

图8 PCOS患者孕期服用二甲双胍对新生儿巨大儿影响的森林图Figure 8 Forest plots for the effect of metformin on neonatal macrosomia in pregnant women with polycystic ovary syndrome

2.3.5 新生儿出生时身长 纳入文献中有4篇文献[4,7,9,11]报道了新生儿出生时身长的影响,纳入患者558例,试验组275例,对照组283例。异质性分析结果示:I2=0%,P=0.70,采用固定效应模型分析,提取数据后统计分析,MD=0.58,95% CI [-0.07,1.24],P=0.08,差异无统计学意义(见图9),提示孕期服用二甲双胍对新生儿身长无影响。

图9 PCOS患者孕期服用二甲双胍对新生儿身长影响的森林图Figure 9 Forest plots for the effect of metformin on body length of neonatal in pregnant women with polycystic ovary syndrome

2.3.6 新生儿出生时头围 纳入文献中有4篇文献[4,7,9,11]报道了新生儿出生时头围的影响,纳入患者558例,试验组275例,对照组283例。异质性分析示I2=0%,P=0.59,采用固定效应模型分析,提取数据归纳分析,MD=0.56,95% CI [0.26,0.86],P=0.000 3,差异具有统计学意义(见图10),提示PCOS患者孕期服用二甲双胍治疗可以增加新生儿出生时头围。

图10 PCOS患者孕期服用二甲双胍对新生儿出生时头围的森林图Figure 10 Forest plots for the effect of metformin on head circumference of neonatal in pregnant women with polycystic ovary syndrome

2.3.7 新生儿出生时胎盘质量的影响 除上述因素外,我们还发现其中3篇文献[4,9,11]报道了服用二甲双胍对新生儿出生时胎盘质量的影响,共纳入426例患者,其中试验组209例,对照组217例。异质性分析结果示,I2=0%,P=0.99,采用固定效应模型分析,统计分析,MD=-7.06,95%CI [-37.16,23.03],P=0.65,两组间差异无统计学意义(见图11),提示孕期服用二甲双胍对新生儿出生时胎盘质量无影响。

2.3.8 新生儿畸形率 纳入文献中有2篇文献[4,7]报道了对新生儿畸形的影响,共纳入170例患者,其中试验组83例,对照组87例。文献[4]中试验组17例中有3例新生儿畸形(1例单侧隐睾,2例耳廓周围赘生物),对照组21例中有4例新生儿畸形(2例足外翻,1例双侧隐睾,1例血管瘤)。文献[7]试验组中66例有2例室间隔缺损;对照组中66例有1例室间隔缺损。异质性分析结果示,I2=0%,P=0.59,采用固定效应模型分析,统计分析,OR=1.19,95%CI [0.31,4.54],P=0.80,两组间无统计学意义(见图12),结果提示孕期服用二甲双胍对新生儿畸形率无影响。

图11 PCOS患者孕期服用二甲双胍对新生儿出生时胎盘质量的森林图Figure 11 Forest plots for the effect of metformin on placenta weight in pregnant women with polycystic ovary syndrome

图12 PCOS患者孕期服用二甲双胍对新生儿畸形率的森林图Figure 12 Forest plots for the effect of metformin on malformation rates of neonatal in pregnant women with polycystic ovary syndrome

2.3.9 新生儿性激素及胰岛素水平的影响 此外,仅文献[8,11]分别报道孕期服用二甲双胍对新生儿性激素水平以及胰岛素水平的影响。文献[8]结果证实服用二甲双胍组新生儿体内性激素结合球蛋白[(29+11)nmol/L]较对照组[(19+11)nmol/L]升高明显,而雄激素、雌激素、雄烯二酮、二氢睾酮两组间无差别。与女性相比,男性新生儿睾酮、雄酮和雌二醇水平较高。文献[11]证实两组间胎儿脐静脉、脐动脉胰岛素浓度没有差异,但胎儿脐静脉内的胰岛素浓度较脐动脉血升高。

2.4 发表偏倚分析

对孕期服用二甲双胍对新生儿活产率影响这一指标进行发表偏倚分析，行Begg’s检验及Egger’s检验,结果显示纳入研究基本对称,其P值分别为0.806和0.671,提示无发表偏倚。

3 讨论

PCOS是育龄期女性不孕最常见的原因之一,严重影响了妇女的生殖健康。即使其通过治疗后妊娠,其妊娠期并发症也较多,如早期流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、以及早产、畸形等[12]。因此,了解其发病机制、制定安全有效的治疗方案将改善该类患者的生活质量。PCOS患者多伴有不同程度的不依赖肥胖的胰岛素抵抗,高胰岛素血症可引起肾上腺源性和卵巢源性雄激素的过多分泌,形成高雄激素状态,而高浓度的睾酮又可降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成,降低葡萄糖的利用,刺激胰岛细胞释放胰岛素,从而形成恶性循环[13]。因此,改善胰岛素抵抗状态、降低雄激素水平在PCOS治疗中发挥重要作用。二甲双胍是一类胰岛素增敏剂,其能够依赖丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶激活肝脏、骨骼肌等组织内的cAMP活化蛋白激酶(AMPK),抑制肝糖原的异生,促进脂肪氧化,改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症[14]。越来越多的临床研究证实,运用二甲双胍治疗PCOS患者能够改善患者的妊娠结局,显著降低早期流产率[15],预防及延缓PCOS患者发生妊娠期糖尿病,减少妊娠期高血压及子痫前期的发生[16]。但是目前二甲双胍仍处于妊娠相关B类药物,仅被批准用于妊娠期降糖治疗,Nawaz等[17]研究发现妊娠期间持续服用二甲双胍能够显著降低妊娠并发症的发生。

本研究采用Meta分析的方法，分析了多囊卵巢综合征孕期持续服用二甲双胍对新生儿的影响。通过文献筛选,共纳入8篇文献,文献均为RCT试验。试验组患者孕期均服用二甲双胍至分娩,对照组为空白对照或采用同剂量的维生素或者安慰剂。研究发现孕期服用二甲双胍组与对照组间新生儿活产率、Apgar评分、新生儿平均体质量、身长、胎盘质量、新生儿畸形率无明显差异,而孕期服用二甲双胍能够降低新生儿早产率、巨大儿出生率,减小新生儿头围。研究中比较了试验组与对照组间新生儿平均体质量的差异,结果无明显统计学意义,但是服用二甲双胍组巨大儿出生率较低,这与二甲双胍运用于妊娠期糖尿病治疗实验结果一致[3],即孕期服用二甲双胍能够降低妊娠期糖尿病患者巨大儿出生率。研究还表明PCOS患者孕期服用二甲双胍增大了新生儿头围，Meta分析结果为MD=0.56，95% CI 0.26-0.86，P=0.000 3，表明新生儿头围虽增大，但属于正常新生儿平均头围范围。并且已有Meta分析表明，PCOS患者孕期服用二甲双胍可显著降低剖宫产率，提高经阴道分娩率[18,19]，提示孕期服用二甲双胍导致新生儿头围增大并不影响分娩方式。然而对于二甲双胍是否会影响新生儿体内胰岛素水平的释放以及性激素水平,由于研究的文献量较少,均各有一篇文献[8，11]报道,所以没有进行进一步统计分析。研究发现,产时脐带血中二甲双胍的浓度可以达到甚至超过母体内二甲双胍浓度,且哺乳期服用二甲双胍,婴儿每日可从母乳中摄取0.13-0.28 mg二甲双胍[19],因剂量达不到有效效应浓度,因此认为对婴儿暂无影响,不会影响婴儿体内胰岛素水平。文献[11]检测了孕期服用二甲双胍对新生儿体内胰岛素水平的影响,结果证实试验组与对照组间差异无统计学意义。而文献[8]指明,孕期服用二甲双胍PCOS孕妇分娩新生儿体内性激素结合蛋白水平较对照组较高,但是并不影响新生儿体内雄激素、雌激素、雄烯二酮、二氢睾酮相关激素水平。

二甲双胍对于PCOS孕妇分娩婴儿远期影响,如生长发育、胰岛素水平、糖尿病发病率等相关因素的研究目前较少见。目前检测到2篇相关文献[20，21],分别随访至1岁及8岁,文献[20]试验组男孩的体质量较对照组更重,头围较对照组大,文献[21]提及试验组较对照组比,体质量、头围无区别,但试验组的空腹血糖水平较高,收缩压较高,低密度脂蛋白胆固醇水平较低,因此亟需更多高质量的RCT试验进一步验证。

通过本篇Meta分析,得出结论孕期服用二甲双胍可以改善PCOS患者新生儿结局,孕期用药安全,但本研究尚存在一定的不足之处:①各试验组间给予二甲双胍治疗的时间及剂量不统一(见表1)；②各组实验虽均为RCT,但是各组试验组间观察指标差异大,对于部分指标,如Apgar评分因统计方式差异导致试验结果难以统一,可能会影响最终统计值;③有3篇纳入文献未说明具体随机分配隐藏方法,可能存在实施偏倚;④只检索了公开发表及中英文文献,可能存在发表及选择偏倚。

综上所述，PCOS患者孕期服用二甲双胍可以显著改善新生儿结局，降低新生儿早产率、巨大儿出生率，增大新生儿头围，对于新生儿活产率、Apgar评分、新生儿平均体质量、身长、胎盘体质量、新生儿畸形率无影响。关于二甲双胍降低孕妇并发症相关的作用机制、最佳使用剂量、最佳作用时间以及相关影响预后因素尚有待更高质量、大样本量的RCT试验及相应的Meta分析去证实。

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