阿帕替尼联合化疗治疗中国人群晚期胃癌的Meta分析

邹莉 陆玉峰

胃癌是中国常见的肿瘤之一[1]。阿帕替尼能够特异性选择并抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）[2]，其治疗晚期胃癌取得了较为满意的效果[3]。本研究拟对阿帕替尼联合化疗对比单纯化疗治疗晚期胃癌的文献进行循证评价，为临床应用作参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：公开发表的随机对照试验（RCT）。研究对象：经病理确诊的中国晚期胃癌患者；ECOG评分为0～2分；相关检查未见明显异常。干预措施：对照组：常规化疗，观察组：阿帕替尼联合常规化疗。结局指标：ORR、DCR及治疗相关不良反应。排除标准：非RCT研究；综述性及重复发表的文献；接受其他抗肿瘤治疗；伴有其他恶性肿瘤患者或脑转移患者；其他未能控制或严重内科疾病患者。

1.2 检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库及万方数据库、Cochrane Library、Pubmed、Embase等。检索采用主题词与自由词相结合的方式，检索词包括：“胃癌”、“晚期胃癌”、“化疗”、“阿帕替尼”、“艾坦”、“gastric cancer”、“advanced gastric cancer”、“chemotherapy”和“apatinib”等。

1.3 质量评价与资料提取

采用Jadad评分的方法进行治疗评价，评分≥3分认为研究质量较高。由2位研究者独立检索文献，然后对文献进行评价。提取信息主要包括题目、作者、发表日期、病理类型、干预措施、结局指标。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用比值比（Odds ratio，OR）为效应量，各效应量以95%置信区间（confidence interval，CI）表示。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索词查找后共检出相关文章323篇，通过阅读题目及摘要，排除293篇，再通过阅读全文，排除14篇。最终总共纳入16篇文献[4-19]，共895例患者。

2.2 疗效及不良反应评价

2.2.1 ORR 15项研究[4-6,8-19]报道了ORR，各研究间不存在异质性（P=0.80，I2=0%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，观察组ORR高于对照组（OR=2.03，95%CI：1.50-2.73，P＜0.00001）。见图1。

2.2.2 DCR、主要不良反应及生活质量改善 15项研究报道了DCR[4-6,8-19]，9项研究报道了高血压[4-6,11-12,16-19]，7项研究报道了蛋白尿[4-6,11,17-19]，5项研究报道了生活质量的改善[6,11,16,18,20]，表1。

3 讨论

在我国，晚期胃癌患者主要的治疗手段是化疗。甲磺酸阿帕替尼片是我国自主研发的新一代小分子VEGFR2 TKIs，化学名称为N-[4-(氰基环戊基)苯基][2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)]甲酰胺甲磺酸盐。阿帕替尼的主要作用机制是竞争性地结合VEGFR2 胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR2的磷酸化及其酪氨酸激酶活性，阻断 VEGF-VEGFR信号通路的传导，高效、靶向性抑制肿瘤血管形成。阿帕替尼还能同时抑制Ret、c-Kit及c-Src等激酶的活性，抗肿瘤谱广泛，能多效的发挥作用[2]。可明显改善临床二线治疗失败的胃癌患者生存结局[20]。

本研究结果显示，阿帕替尼联合化疗较单纯化疗治疗晚期胃癌的患者在ORR及DCR方面显示了一定的优势；不良反应方面，阿帕替尼的联合使用可能会增加患者高血压及蛋白尿的发生率。高血压的发生可能与抗血管生成药物抑制血管内皮生长，使作用于血管平滑肌的NO释放减少，引发血管收缩，进一步引起高血压[21]。而蛋白尿的发生可能与血管通透性的调节有关[22]。其他常见的不良反应包括手足反应、出血、腹泻、乏力、感染等均未有统计学意义。此外，本研究发现阿帕替尼联合化疗能够改善患者生活质量。

图1 ORR比较森林图

表1 DCR、主要不良反应及生活质量改善

本研究的局限性：（1）目前关于阿帕替尼对比传统化疗临床数据尚不充分，缺乏大样本临床数据对OS及PFS的评估。（2）本研究纳入的临床研究均未说明随机方法和盲法，不能排除存在选择偏倚和测量偏倚的可能性。

综上所述，阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌在ORR和DCR方面具有优势，安全性方面，阿帕替尼的加入增加了高血压及蛋白尿的发生率，但其他不良反应均较轻，因此可作为临床方案的选择之一。

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