胰腺神经内分泌肿瘤的认识及影像诊断研究现状

李颖 蒋力明

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）起源于干细胞且具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和/或多肽激素，且具有显著异质性。根据其胚胎起源，NENs一般分为前肠、中肠、后肠肿瘤。前肠肿瘤发生于呼吸道、胸腺、胃、十二指肠和胰腺。中肠肿瘤发生于小肠、阑尾和升结肠。后肠肿瘤发生于横结肠、降结肠和直肠。过去30年间，NENs患病率从1.09/10万上升至5.25/10万。相比其他肿瘤，NENs的增加更为迅速[1]，这可能与诊断技术进步、肿瘤筛查更加频繁及环境因素有关。胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）约占所有神经内分泌肿瘤的1/3，在胰腺肿瘤中所占百分率约为1%～2%，随着影像学技术的进步，检出率亦呈现升高趋势。由于临床表现、病理特征、恶性程度及预后差异较大，目前临床上对pNENs的认识尚不充分，易误诊和漏诊。

1 流行病学

日本的资料表明，pNENs的发病率为2.23/10万，其中无功能pNENs占到全部pNENs 的47%。郭林杰等回顾分析了1954—2011年间国内发表的所有相关文献，总结国人GEPNENs共10 757例，男5 855例,女4 902例,男女比例为1.19 : 1，平均发病年龄44.8岁，报道肿瘤大小的2 588例患者中，1 192例（46.1%）肿瘤直径≤2 cm，1 396例（53.9%）肿瘤直径＞2 cm。各部位GEP-NENs的报道构成比以pNENs 最为常见（5 807例），占49.8%；在pNENs中，功能性的为5 205例，占89.6%，其中胰岛素瘤例数最多，共4 962例，占85.4%；同时，GEPNENs的临床误诊率高达55.1%。

2 分类

胰腺神经内分泌肿瘤的组织学分级标准根据Ki-67指数和核分裂象数目，分为NETG1、G2、G3级和NEC（表1）。其中G3级胰腺神经内分泌肿瘤属于“高增殖活性的NET”，这一类型的NET与NEC之间的关键区别在于肿瘤分化好，免疫组化不表达p53基因，也不存在RB抑癌基因的缺失。Ki-67指数为25%～30%的G3分级的NENs与Ki-67指数超过50%的小细胞NEC和大细胞NEC相比，两者的预后有明显差别。目前，临床上对于组织形态学分化良好，但分级达到G3（Ki-67指数一般不超过60%）的这部分无法归类的NENs病例应当采用何种治疗方法尚无定论。

3 临床特征

胰腺神经内分泌肿瘤依据是否具有激素分泌症状，又被分为功能性和无功能性[2]。功能性胰腺神经内分泌肿瘤约占45%～60%，无功能性胰腺神经内分泌肿瘤约占40%～55%。功能性神经内分泌肿瘤细胞分泌各种激素，引起与激素相关的临床症状。例如能分泌胰岛素的神经内分泌肿瘤，可使患者反复发作不明原因的低血糖；分泌血管活性肠肽的肿瘤，可引起腹泻；分泌胃泌素的肿瘤，可使患者出现难以愈合的胃或者十二指肠溃疡[3]；分泌血管活性物质5－羟色胺的肿瘤能导致患者反复出现面色潮红。激素分泌所致症状是临床诊断的重要依据，其在肿瘤获得切除后可有效控制。无功能性胰腺神经内分泌肿瘤因缺乏典型临床表现，大多因腹部扪及肿物或因肝脏转移引起黄疸等前来就诊[4]。

血液学生化检查中嗜铬蛋白A（CgA）是NENs最常见、最有效的肿瘤标志物，可以用于指导治疗、评估疗效及动态监测肿瘤[5]。特异性烯醇化酶（NSE）升高在NENs患者更多见。除上述两种指标外，不同功能性NENs还需选择检测不同生化指标，如胰岛素瘤，可检测血糖（≤2.22 mmol/L）、胰岛素（≥6 µU/m1）、C肽（≥200 pmol/L)）和胰岛素原（≥ 5pmol/L）水平；胃泌素瘤患者约98%可有胃泌素水平升高。

4 功能影像特点

核医学在GEP-NETs诊断、随访、治疗计划制定起重要作用，68镓标记生长抑素类似物及胰高血糖素相关肽受体PET-CT有望成为GEP-NETs诊断金标准[6-7]。对于分化差的神经内分泌癌患者，18氟标记氟代脱氧葡萄糖CT在诊断和预后评价中起关键作用。

生长抑素受体（somatostatinreceptors，SSTR）是G蛋白偶联受体，分布在大脑、垂体、脾脏、胰腺及胃肠道、甲状腺、外周神经系统和免疫细胞。SSTR在神经内分泌肿瘤细胞的广泛表达使其成为功能显像和治疗的理想靶点。生长抑素受体显像应用放射性核素标记的生长抑素类似物，与肿瘤细胞表面SSTR特异结合而使肿瘤显像，反映靶病灶SSTR各亚型表达和分布情况，指导制定GEPNENs个体化治疗方案，在NENs原发病灶的寻找、定位和淋巴结及远处转移的探测方面起重要作用，有助于准确判断肿瘤分期和生物学行为。PET-CT可精确提供病灶解剖信息，又能反映SSTR表达水平，实现NETs精准诊断。

18氟标记氟代脱氧葡萄糖是临床最常用的正电子核素标记药物，反映肿瘤的葡萄糖代谢状况。相关GEP-NENs研究表明：NEN G1 和NEN G2生长速度较慢、葡糖糖代谢率相对较低，18氟标记氟代脱氧葡萄糖PET-CT对NEN G1、NEN G2诊断价值有限。肿瘤组织对18氟标记氟代脱氧葡萄糖的高摄取常提示不良的预后，因此18氟标记氟代脱氧葡萄糖PET-CT对于神经内分泌癌有较好的诊断价值，且能判断患者预后[8]。18氟标记氟代脱氧葡萄糖PET-CT可用于判断肽受体介导的放射性核素治疗效果，NET患者治疗后若无显著放射性摄取表明肿瘤无进展。氟代脱氧葡萄糖阳性NET G2提示不良的生物学行为，确定这些患者临床治疗方案时，如肽受体介导的放射性核素治疗疗效欠佳，可考虑化疗或靶向诊疗。

5 传统影像特点

影像学检查中超声内镜具有无辐射、实时检查的优点，适用于生长缓慢的pNENs或育龄期女性患者。超声内镜还可获取pNENs或肿瘤邻近组织标本进行病理诊断，有很高临床诊断价值。但是因为肠道气体及其他器官的影响，尤其对于胰腺体尾部的肿瘤检出率低，所以超声在疗效评价和疾病进展判断方面受到较大限制。

尽管功能性与无功能性pNENs在大小，生物学行为上有所差异，但是他们在影像学表现上依然存在很多共同特征。大多数pNENs在CT平扫时病灶与周围胰腺组织相比多呈等密度，在增强扫描动脉期大多数病灶均呈现明显强化，门脉期病变强化消退。功能性和无功能性pNENs也有不同的影像表现，一般来说，功能性pNENs较小（约1～2 cm），边界较清晰，因其毛细血管网丰富，影像学多呈富血供肿瘤表现，肿瘤较大时如胰高血糖素瘤，内部密度可不均匀。无功能性pNENs一般发现时病变较大，表现为边界清晰，有包膜，不均匀强化，内部常出现囊变，坏死甚至纤维化。

MR平扫时病灶在TIWI呈低信号，T2WI呈高信号，DWI与周围正常胰腺组织相比具有较高的ADC值[9]，在增强扫描动脉期大多数病灶均呈现明显强化，少数病灶不强化。在静脉期，多数pNENs病变仍呈强化，这一点对于鉴别胰腺导管腺癌与胰腺神经内分泌肿瘤有重要的意义，因为大多数胰腺导管腺癌在动脉与静脉期均呈低密度。较大的胰腺神经内分泌肿瘤中还可以出现坏死，囊变及钙化。

表1 胰腺神经内分泌肿瘤分级标准（2017年WHO）

恶性pNENs常表现为局部的腹膜后侵犯和转移，转移部位较常见的是肝脏和淋巴结。肝转移一般表现为富血供病变，动脉早期明显强化，门静脉期强化消退。但少部分病变表现为乏血供病变（15%）或类似于血管瘤的渐进性强化（10%）。

当临床怀疑为神经内分泌肿瘤而CT及MR扫描是阴性或难以明确诊断时，尤其是病灶小于2 cm的患者，常采取的方法是超声内镜检查。超声内镜可使用较高频率的探头，离病变更近，便于观察。超声内镜检测pNENs的敏感性为87.2%，特异性为98%。

在鉴别诊断方面，pNENs还需要和其他富血供的胰腺肿瘤进行鉴别，包括：（1）原发于胰腺的肿瘤（胰腺浆液性囊腺瘤，胰腺实性假乳头状瘤及腺泡细胞癌）；（2）胰腺富血供的转移瘤（肾癌，甲状腺髓样癌）；（3）神经源性肿瘤（神经鞘瘤）；（4）血管异常（动脉瘤，假动脉瘤，动静脉瘘）；（5）异常发育（异位脾脏）[10]。

6 治疗方法

手术切除是治疗所有NENs的首选方法，也是唯一可能将肿瘤彻底根治的方法，手术方式的选择与病灶的大小，位置，分期及患者症状相关。pNENs手术治疗原则为对于局限期肿瘤，除非患者合并有危及生命的其他疾病或高手术风险，否则应建议手术切除。很多研究表明胰岛素瘤，无论大小都应尽量行手术切除，手术可以使98%～100%的患者达到治愈，因为胰岛素瘤一般较小，所以在大多数病例中都可以进行肿瘤剔除术，对于单发肿瘤可以行腹腔镜下切除术，仅有少部分患者需要行扩大切除术[11]。而近年来研究发现对于一些局限于原发部位的小肿瘤不需经手术切除，内镜下射频消融，经皮CT及超声引导下射频消融也取得了成功，为胰岛素瘤的治疗提供了新的方法[11-12]。既往我们认为根治性切除及周围淋巴结清扫是唯一可以治疗胃泌素瘤的手段，而有研究表明对于肿瘤小于2 cm的1型多发性内分泌瘤病（MEN-1），胃泌素瘤及无功能胰腺神经内分泌肿瘤患者不推荐常规手术，因为这些患者的预后较好，15年生存率可达到100%。而当肿瘤大于2 cm应选择手术治疗[13]。pNENs发生肝脏转移时，如果手术可达到几乎没有肿瘤残余（切除＞90%的病灶），可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除。可使患者远期生存获益[14]。

其他治疗方式还包括局部治疗，主要是针对肝转移灶的RFA、TACE 等，SRS阳性的 GI-NENs （G1/G2）患者可考虑PRRT治疗。药物治疗主要包括SSA治疗、干扰素、依维莫司、化疗药物等[15]。

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