2型糖尿病患者抑郁与血同型半胱氨酸、血脂及颈动脉粥样硬化的关系研究*

贾娜娜，苑杰，王萌，王静，江兰

（1.华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000；2.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063210；3.河北省唐山职业技术学院，河北 唐山 063004）

糖尿病患者抑郁发病率高，研究表明，糖尿病患者抑郁的发病率为正常人的2倍[1]，而2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者抑郁的发病率高达27.05%[2]。抑郁影响患者的血糖水平，并增加其发生心脑血管疾病和肾脏疾病的风险，造成恶性循环[3]。近几年，许多研究发现抑郁与血脂和血同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）相关[4-5]。同时高同型半胱氨酸血症被认为是动脉粥样硬化和心脑血管疾病的危险因素[6]，特别是在糖尿病患者中，Hcy是无症状颈动脉狭窄的独立指标。本文旨在通过观察T2DM患者抑郁与Hcy、血脂及颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis,CAS）之间的关系，为T2DM抑郁的防治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年11月-2016年11月华北理工大学附属唐山市工人医院住院治疗的146例T2DM患者为研究对象。其中，男性69例，女性77例；年龄26～85岁，平均（57±12）岁。根据汉密顿抑郁量表及抑郁症诊断标准将其分为T2DM非抑郁组105例和T2DM合并抑郁组41例。其中，T2DM非抑郁组男性49例，女性56例；年龄26～84岁，平均（55.4±12.5）岁；文化程度：文盲4例（3.8%），小学10例（9.5%），初中64例（61.0%），高中6例（5.7%），大学及以上21例（20.0%）。T2DM合并抑郁组男性20例，女性21例；年龄34～85岁；平均（61.1±9.6）岁，文化程度：文盲0例，小学6例（14.6%），初中16例（39.0%），高中4例（9.8%），大学及以上15例（36.6%）。纳入标准：①均符合临床T2DM的诊

断标准（按世界卫生组织糖尿病分型及诊断标准，1999年），抑郁症诊断符合CCMD-3抑郁症诊断标准[7]；②患者本人或其陪护人员可配合完成资料收集者；③对本次研究知情同意且愿意接受调查者。排除标准：①合并糖尿病急性并发症者（如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、急性感染等）；②合并严重躯体性疾病者（如肝肾功能严重不全、恶性肿瘤、严重外伤等），妊娠期和哺乳妇女；③近1个月来进行抗抑郁或抗精神疾病药物治疗者；④2周内使用降脂药、利尿剂、口服避孕药等影响血脂的药物；⑤合并可引起同型半胱氨酸异常的疾病（如甲状腺功能减低症、甲状腺功能亢进症、白血病、低蛋白血症、银屑病及实体瘤等），使用影响同型半胱氨酸的药物（如苯妥英钠、甲氨蝶呤及糖皮质激素等）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 记录患者的人口学资料，包括性别、年龄、文化程度（文盲、小学、初中、高中、大学及以上）、体重指数[BMI=体重/身高2（kg/m2）]、吸烟史、饮酒史等。吸烟史：判断标准为每天吸卷烟1支以上，连续或累计6个月。饮酒史：判断标准为男性平均每周饮用白酒超过500 g（女性350 g），持续5年以上。

1.2.2 Hcy、血脂水平检测 所有对象均在检测前1天禁食、禁水12 h以上，次日清晨空腹无菌采集静脉血5 ml，置入抗凝管（按1︰9抗凝比例放入浓度0.9%的枸橼酸钠溶液）和促凝管，1 h后3 000 r/min，16.5 cm的离心率径，离心10 min，采集血浆和血清，于零下20℃环境中保存，分别检测空腹血糖（fasting bloodglucose,FBG）、Hcy、总胆固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（Triglyceide,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、载脂蛋白A1（Apolipoprotein A1,ApoA1）、载脂蛋白B1（Apolipoprotein B1,ApoB1）、脂蛋白a（Lipoprotein a,LP-a）水平。采用酶法应用日立7600～020全自动生化分析仪检测，试剂均购自上海科华试剂有限公司，严格按照试剂说明书操作。

1.2.3 颈动脉彩色多普勒超声检查 仪器采用德国SIEMENS-X300彩色多普勒超声诊断仪，探头频率5～13 MHz，由本院超声室高年资医师专门检测。检测方法：患者取平卧位，头部偏向检查对侧，探头自下而上沿颈动脉走行先纵向后横向扫查双侧颈总动脉、颈内动脉起始段及颈外动脉，观察内膜中层厚度（carotid intima-media thickness,CIMT）并记录发生颈动脉粥样硬化的情况；IMT＜1.0 mm为正常，1.0 mm≤CIMT＜1.5 mm为增厚，局部突入管腔部分超过周围CIMT＞50%，或CIMT≥1.5 mm为斑块形成[8]。1.2.4 抑郁症状测评 采用汉密顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）进行测评，AMD由Hamilton于1960年所编制。该量表系他评量表，共包括7类因子，由焦虑/躯体化、认识障碍、体重、阻滞、日夜变化、睡眠障碍、绝望感因子组成。于入院1周内，均由专业精神科医生对患者进行测评。总分＜8分表示正常，8～20分表示轻度抑郁，20～35分表示中度抑郁，＞35分表示重度抑郁[9]。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用两独立样本t检验，各项血脂指标用M（Q,R）中位数（最大值，最小值）表示，采用非参数检验Mann-WhitneyU检验，计数资料用构成比（%）表示，采用χ2检验，相关因素进行Logistic回归分析，采用Spearman相关系数进一步分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况、Hcy、血脂、颈动脉硬化情况的比较

T2DM合并抑郁组平均年龄高于T2DM非抑郁组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、BMI、文化程度等一般资料及FBG、TC、HDL-C、ApoA1、ApoB1比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组之间吸烟史、饮酒史比较差异有统计学意义（P＜0.05）；T2DM合并抑郁组患者的Hcy、TG、LDL-C、LP-a水平及颈动脉硬化检出率与T2DM非抑郁组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），T2DM合并抑郁组高于T2DM非抑郁组。见表1。

2.2 T2DM合并抑郁相关因素的多因素Logistic回归分析

以T2DM患者是否合并抑郁为因变量，以年龄、饮酒史、吸烟史、颈动脉硬化、Hcy、TG、LDL-C、LP-a为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，2.475）为T2DM患者合并抑郁的相关因素。见表2。

2.3 T2DM的HAMD抑郁评分与Hcy、血脂水平Spearman相关性分析

Spearman相关矩阵分析示，HAMD抑郁量表评分与T2DM患者Hcy、TG、LDL-C及LP-a均存在相关；其中，与Hcy（r=0.567，P=0.000）和TG（r=0.227，P=0.006）呈正相关，与 LDL-C（r=-0.240，P=0.004）和LP-a（r=-0.171，P=0.043）呈负相关。见表3。

表1 两组患者一般情况、Hcy、血脂、颈动脉硬化情况的比较

续表1

表2 T2DM合并抑郁相关因素的多因素Logistic回归分析

表3 T2DM和HAMD抑郁评分与Hcy、血脂水平的Spearman相关矩阵（r值）

3 讨论

WHO[10]指出，精神疾病是21世纪人类所面临的最大疾患，其中，抑郁症尤为突出。抑郁症是以显著而持久的心境低落为特征，不仅使患者产生精神病性症状，也引起躯体症状，加重原有躯体疾病[11]。DOWNER等[12]研究发现糖尿病合并抑郁症患者具有更高的致残风险。EGEDE等[13]研究表明，糖尿病与抑郁症共病患者的全因死亡率显著增加。抑郁症为糖尿病患者依从性差的绝对危险因素[14]。

ALMEDIA等[15]研究发现抑郁症患者Hcy水平增高，高同型半胱氨酸血症增加抑郁症的患病风险，并认为Hcy下降0.19 mg/L可减少抑郁患病风险的20%。TOLMUNEN等[16]研究同样认为高同型半胱氨酸血症与抑郁相关。本研究证明，T2DM合并抑郁患者Hcy水平高于T2DM非抑郁患者，在Logistic多因素回归分析中T2DM抑郁组Hcy水平仍高于T2DM非抑郁组，相关性分析示抑郁评分与Hcy呈正相关，因此推测糖尿病患者抑郁症的发生可能与Hcy升高相关。其发生机制：一方面，高Hcy可减少S-腺苷甲硫氨酸依赖性儿茶酚胺及5-羟色胺的合成，由于遗传改变Hcy代谢途径的关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）而致抑郁；另一方面，高同型半胱氨酸血症可产生不稳定型神经毒性同型半胱氨酸（HCA）和半胱氨酸亚磺酸（CSA），对多巴胺能神经元产生神经毒性[17]。

糖尿病患者因机体糖代谢紊乱，特别是T2DM胰岛素抵抗特征，多进一步引起脂代谢紊乱。中国有项横断面研究表明，约有67.1%的T2DM患者存在血脂紊乱[18]。近年来研究表明，抑郁情绪与血脂相关，2者间相互作用促进糖尿病的发生、发展。国内周习丽等[19]研究认为抑郁与TC、TG水平呈正相关，且TG、TC越高，抑郁得分越高。LEHTO等[20]研究发现抑郁症持续时间超过3年者HDL-C水平较未超过3年者低T2DM。本研究对T2DM抑郁组与T2DM非抑郁组研究同样发现，T2DM抑郁组TG水平高于T2DM非抑郁组，为T2DM患者抑郁的相关因素，同时发现HAMD评分与TG呈正相关。其机制可能与交感神经兴奋增加，外周儿茶酚胺水平升高，促脂蛋白酯酶活性增加，血中TG水平升高有关[21]。而关于TC和HDL-L水平的比较，本研究未发现差异有统计学意义。可能与所研究对象为T2DM患者或地域性有关，有待进一步扩大研究群体进行研究。PERSONS等[22]研究发现LDL-C可增加绝经后妇女患抑郁症的风险。HAMIDIFARD等[23]研究发现抑郁症患者LP（a）水平高于健康对照组，并增加患心血管疾病的风险。而本研究中发现T2DM合并抑郁患者LDL-C及LP（a）水平较T2DM非抑郁患者低，且差异有统计学意义。这可能与糖尿病患者由于糖代谢紊乱，促使体内脂代谢紊乱有关，非酶糖化和氧化应激的增强都会促使LDL结构改变，致LDL受体通路清除受阻，血液中LDL的摄取与清除减慢[24]。

糖尿病并发大血管病变以CAS为主要表现，以CIMT为早期标志。近几年研究表明颈动脉粥样硬化参与抑郁的发生，两者互为危险因素。PRUGGER等[25]研究发现亚临床性血管病与老年人抑郁症状相关，并参与老年男性高水平抑郁症状的发生。HAMER等[26]以186例黑人和203例白人为研究对象，研究抑郁与劲动脉CIMT之间的关系，在调整性别、年龄、种族和降压药物后，发现抑郁症状严重者平均劲动脉IMT水平较无抑郁症状者高。本研究发现T2DM合并抑郁患者颈动脉硬化检出率高于T2DM非抑郁患者。其发生机制并不能由单一因素解释，除传统心血管危险因素外，可能自主神经系统、炎症反应、血小板、下丘脑-垂体-肾上腺轴及遗传因素都对动脉血管壁内皮产生影响，其中，与抑郁相关的自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴促进慢性炎症的发生、内皮功能障碍和血小板激活、聚集，是动脉粥样硬化及其并发症发生的关键步骤[27]。

综上所述，Hcy、血脂及颈动脉硬化均与T2DM合并抑郁相关，Hcy、TG水平越高，HAMD评分越高，较高水平的Hcy和TG都可能增加T2DM患者抑郁的发生风险。因此，检测血TG水平及CIMT，并测定血Hcy水平，评估是否发生CAS，并积极干预，对T2DM患者抑郁的防治及预后意义重大。

当然本文也存在一些局限，未纳入T2DM合并抑郁症患者抑郁的时间，未对抑郁病程进行分层，故未能进一步分析Hcy、TG等水平与抑郁的时间相关性，有待进一步研究。

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