伴高危因素的低级别脑胶质瘤患者辅助治疗策略的选择

霍伟康 桂小娟

在颅内原发恶性肿瘤中胶质瘤最为常见,在世界卫生组织(WHO)分类中将其分为四级,其中Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤 (low-grade gliomas,LGGs),Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤 (highgrade gliomas,HGGs)［1］。对于高级别胶质瘤的术后辅助治疗,目前已达成共识,需要进行进一步化疗及放疗。对于WHOⅠ级的胶质瘤,因其具有较低的增殖潜能,被认为是良性肿瘤,可通过单独手术治愈,无需放疗及化疗。WHOⅡ级的胶质瘤,根据其起源分为:星形细胞起源、少突胶质细胞起源及混合型胶质瘤。其手术后的辅助治疗,目前仍有相当大的争议,目前多数人倾向对具有高危因素的LGGs患者进行术后的辅助治疗。LGGs的高危因素有［2,3］：①年龄≥40岁。②星形细胞瘤组织亚型。③肿瘤最大直径≥6 cm。④肿瘤跨过中线。⑤手术前存在神经功能缺失(不包括单纯癫痫发作)。将LGGs患者分为低危组和高危组,≤2个高危因素的为低危组,≥3个高危因素的为高危组。低危组LGGs中位生存时间7.72年,高危组LGGs中位生存时间3.2年。近年来,伴随分子病理学进展,IDH1/2野生型、无1p19q联合缺失在最新的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中也被认为是高危因素。对于这些伴有高危因素的LGGs,术后应该采取TMZ化疗、放疗亦或是联合放化疗,目前尚无统一标准,造成困惑。本文通过回顾性分析2011年1月～2015年1月南方医院的伴高危因素的LGGs患者93例,探讨单纯放疗、TMZ化疗及放化疗联合治疗对患者术后无进展生存期(progression free survival time,PFS)的影响 ,从而为具有高危因素的LGGs患者的辅助治疗方案提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月～2015年1月南方医院的伴高危因素的LGGs患者93例作为研究对象,所有患者均经过手术切除并确诊为胶质瘤WHOⅡ级,手术尽可能达到镜下全切,患者至少伴有3项以上高危因素,患者中男53例、女 40 例 ,年龄 3～84 岁 ,平均年龄 (38.7±3.7)岁。随机分为对照组(20例)、化疗组(28例)、放疗组(21例)及联合治疗组(24例)。四组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表 1。

表1 四组患者的一般资料比较(n)

1.2 方法 ①对照组不处理；②化疗组具体方案：剂量150～200 mg/(m2·d),每 28 天进行连续 5 d 药物治疗 ,共 12 疗程；③放疗组一般术后2个月内行放疗,根据患者放射剂量选择45～54 GY；④联合治疗组患者术后行同步放化疗,放疗时同步服用 TMZ,75 mg/(m2·d),放疗完成后继续口服 TMZ,剂量 150～200 mg/(m2·d),每 28 天进行连续 5 d 药物治疗。经过3～7年的随访观察,记录各组患者的PFS时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析,患者临床资料的因素差异性分析用方差分析；应用Kaplain-Meier法行生存分析,Log-rank法对结果进行检验,并绘制生存曲线；患者各组之间的PFS比较采用方差分析进行统计。均以α=0.05为检验水准；计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

对照组、化疗组、放疗组、联合治疗组PFS分别为(36.250±1.430)、(48.652±3.305)、(46.588±2.257)、(56.100±2.862)个月 ,平均 PFS 为 (47.539±1.571)个月 ,应用 Kaplain-Meier 法进行统计学分析,并绘制生存曲线。见图1。采用Log-rank进行检验,四组患者PFS的差异具有统计学意义(χ2=32.661,P=0.000＜0.05)。进一步比较各组的差异性 ,采用方差分析。化疗组、放疗组、联合治疗组的PFS和对照组比较 ,差异有统计学意义 (P=0.012、0.043、0.000＜0.05)；联合治疗组PFS明显长于化疗组、放疗组,差异有统计学意义(P=0.023、0.013＜0.05)；放疗组 PFS与化疗组比较 ,差异无统计学意义 (P=0.699＜0.05)。

3 讨论

目前大部分学者认为术后放疗可延长LGGs的PFS和总体生存时间［4］,本研究结果亦表明 ,经放疗后 ,患者 PFS 得到显著延长。欧洲癌症研究治疗中心(european organization for research and treatment of cancer,EORTC)22845 实验［3］显示早期的放疗明显提高 PFS(中位 PFS5.3 VS 2.4 年 ,HR=0.59,P＜0.0001)。有反对者拒绝放疗的原因在于其所带来的认知功能异常,Douw等［5］在一项报道中,对患者进行了长达12年的随访,发现早期接受放疗的患者中有53%发生了明显的认知功能障碍,未放疗组为27%,其临床症状是进行性注意力、记忆力和执行能力的减退、步态和平衡障碍等。当然本研究并未涉及患者在认知方面的研究,目前对于高危因素人群,早期进行放射治疗,多数学者仍持有较肯定的态度。LGGs分化相对较好、生长缓慢,因此放疗剂量的选择仍存在争议［6］。通过 EORTC 22844 的随机试验 ,大剂量放疗可导致放射性损伤,且不能延长患者总体生存率及无进展生存率,目前广泛接受总剂量45～50.4 GY的放疗方案。研究发现45～59.4 GY 和 50.4～68.4 GY 并无明显统计学差异［7］。因此目前针对 LGGs,放射剂量一般选取 45～50.4 GY 的小剂量 ,尽可能消除放射治疗所带来的副作用。

图1 四组患者PFS生存曲线图

TMZ作为可口服的烷化剂,其药理特性主要有以下几点：容易透过血脑屏障,脑脊液内药物浓度较高,不易产生耐药性,对人体毒副性小,药物使用便捷。本研究表明,TMZ化疗和放射治疗对患者的PFS无显著性差异。在EORTC 22033～26033 三期临床试验［8］中 ,进一步发现 TMZ 化疗和仅行放疗相比较,患者总的PFS差异无统计学意义,但进一步分析表明对于IDH1/2突变并伴有无1p/19q联合缺失患者,TMZ化疗并不是很好的选择,Ziu［9］等研究建议IDH1/2突变伴1p/19q丢失的患者更应该使用TMZ进行化疗。说明了分子病理诊断对于治疗的指导意义,因此本研究下一步重点将关注LGGs的分子分型在化疗中的意义。另外,Jaap［10］在试验中发现放疗和口服TMZ相比,患者的生存质量并无明显不同,因此不少学者提出对于部分LGGs,用TMZ代替放疗进行辅助治疗。

本研究发现,联合治疗和单纯放疗、化疗相比,患者的PFS有显著性提高。较为遗憾的是没有对患者联合治疗的精神、认知等功能进行有效的随访,未能进一步明确联合放化疗所带来的危险因素。有学者指出TMZ对于放射治疗有很好的增敏效应［11,12］,因此 ,在胶质瘤术后的综合治疗中 ,放射线的使用、化疗药物的作用以及TMZ具有对于放疗的增敏效应,从而产生放化疗之间的协同效应,以上特点使得术后放疗+TMZ治疗方案在高级别胶质瘤的治疗中呈现出很好的疗效。比如在一项国外的三期临床试验中［13］,在使用三维适形放疗的早期联合TMZ化疗,和单纯运用三维适形放疗相比,患者的生存率得到明显提高。但是对于LGGs的联合治疗研究相对较少,美国肿瘤放射协助组(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG) 0424 研究［14］表明 ,TMZ 联合放疗组的患者生存时间明显高于单独放疗组,这有可能和IDH突变有关,或者TMZ的增敏作用,该研究给出如此解释。近期公布的RTOG 9802试验［15］的长期随访结果显示:对于高风险的患者,甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱(PCV)方案+放疗和单独放疗相比,患者的PFS明显延长。而且和单纯放疗相比,并未明显增加患者的精神及认知障碍。但替莫唑胺的出现是否可以取代传统的PCV方案,该研究并未做出进一步解释,寄希望于最新的三期临床试验结果验证答案。

当然,本研究的随访时间及病例数量不足,且下一步要继续关注患者生存质量以及各种并发症。不同分子分型的预后,更适合哪种方案,如何进行联合放化疗方案等,仍需要更多的前瞻性多中心对照研究。在未来LGGs的诊治中,其分子分型以及基因测序等技术,代表以后的发展方向,有可能成为LGGs治疗的突破点。

［1］ Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OD,et al. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System.International Agency for Research on Cancer,2007.

［2］ Pignatti F,Bent MVD,Curran D,et al. Prognostic Factors for Survival in Adult Patients With Cerebral Low-Grade Glioma.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2002,20(8):2076-2084.

［3］ Mj VDB,Afra D,De WO,et al. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial.Digest of the World Core Medical Journals,2005,366(9490):985.

［4］ Vassal M,Rigau V,de Champfleur NM,et al. Surgical management of diffuse low-grade gliomas associated with other intracranial diseases. Acta Neurochirurgica,2014,156(2):339-347.

［5］ Douw L,Klein M,Fagel SS,et al. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: Long-term follow-up. Lancet Neurology,2009,8(9):810.

［6］ 陈诗师,李金泉. 成人低级别胶质瘤的治疗. 中国神经肿瘤杂志 ,2012(4):277-281.

［7］ Shaw E,Arusell R,Scheithauer B,et al. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Journal of Clinical Oncology,2002,20(9):2267-2276.

［8］ Baumert BG,Hegi ME,Mj V D B,et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised,open-label,phase 3 intergroup study. Lancet Oncology,2016,17(11):1521-1532.

［9］ Ziu M,Kalkanis S N,Gilbert M,et al. The role of initial chemotherapy for the treatment of adults with diffuse low grade glioma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline. Journal of neuro-oncology,2015,125(3):585-607.

［10］ Reijneveld J C,Taphoorn M J,Coens C,et al. Health-related quality of life in patients with high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised,open-label,phase 3 intergroup study. Lancet Oncology,2016,17(11):1533-1542.

［11］ Mcgirt M J,Chaichana K L,Gathinji M,et al. Independent association of extent of resection with survival in patients with malignant brain astrocytoma. Journal of Neurosurgery,2009,110(1):156-162.

［12］ Chan MD. Recent Technical Advances and Indications for Radiation Therapy in Low-Grade Glioma. Seminars in Radiation Oncology,2015,25(3):189-196.

［13］ Feigl GC,Ritz R,Moraes M,et al. Resection of malignant brain tumors in eloquent cortical areas: a new multimodal approach combining 5-aminolevulinic acid and intraoperative monitoring.Journal of Neurosurgery,2010,113(2):352-357.

［14］ Fisher B J,Hu C,Macdonald D R,et al. Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk lowgrade gliomas: preliminary results of Radiation Therapy Oncology Group 0424. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2015,91(3):497-504.

［15］ Schaff L R,Lassman A B. Indications for Treatment: Is Observation or Chemotherapy Alone a Reasonable Approach in the Management of Low-Grade Gliomas. Seminars in Radiation Oncology,2015,25(3):203-209.