Fabry病致心肌梗死合并心力衰竭病例研究

俞 帅，张 雁，陈 楠，潘晓霞，欧阳彦，张敏芳，刘少军，马 骏，王 骏

(1. 上海市静安区中心医院 心内科，上海 200040；2. 上海交通大学附属瑞金医院 肾脏科，上海 200025；3. 上海交通大学附属仁济医院 肾脏科，上海 200127；4. 复旦大学附属华山医院 肾内科，上海 200040； 5. 上海市静安区中心医院 肾内科，上海 200040)

法布里病(Fabry病MIM301500)最早于1898年分别由两位皮肤科医生William Anderson(德国)和Johannes Fabry(英国)所报道，故又称作“Anderson-Fabry病”(Anderson-Fabry Disease，AFD)，该病是一种罕见的X连锁隐性遗传的溶酶体贮积病，其发病与α-半乳糖苷酶A(α-GalA)基因突变有关，从而导致α-GalA活性部分或全部丧失，造成其代谢底物在人体心脏、肾脏、皮肤、神经等各器官和组织大量贮积，引起多器官组织的病理性改变[1-2]。Fabry病累及心脏可表现为心肌肥厚(主要为左心室肥厚)、心脏瓣膜病变、心律失常，严重者可导致心力衰竭、心肌梗死[3-8]。上海市静安区中心医院收治1例Fabry病致心肌梗死合并心力衰竭患者，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者，男，61岁，因“胸闷1个月伴气促3周”于2015年5月7日就诊于上海市静安区中心医院心内科，患者1个月前无明显诱因出现胸闷不适，位于胸骨后，呈持续性压迫感，当时未至医院就诊；2天后胸闷有所减轻；3周前患者出现气促，活动后明显，活动耐量较前明显下降，走平路20 m或登2楼即出现气促，休息后可缓解，入院前3天(2015年5月4日)患者静息状态下亦感气促伴夜间阵发性呼吸困难，至外院查心电图示DDD起搏器，房室顺序起搏，频发房性早搏，频发室性早搏，短阵加速室性自主心律。超声心动图示左室肥大伴左右室壁收缩活动减弱，左室EF为35%，左房增大伴轻中度二尖瓣反流，中重度肺动脉高压，少量心包积液。考虑心力衰竭，予以呋塞米、多巴胺等治疗后症状无明显缓解，遂至本院就诊。患者于2001年因“病态窦房结综合症”在外院行DDD起搏器植入术，2010年行起搏器更换术。近3年患者出现间歇性胸闷伴泡沫尿，未予重视。患者否认高血压病、糖尿病、吸烟及心脏病家族史。

入院查体：体温36.8 ℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg，双侧颈静脉怒张，两肺底可闻及细湿罗音。心脏向左扩大，心律齐，心尖区和三尖瓣区可闻及2～3级返流样收缩期杂音。腹部平软，肝脏肋下4 cm，质中，肝颈反流征(+)，双下肢轻度凹陷性浮肿。

1.2 检 查

入院后完善血常规、血液生化(肝肾功能、电解质、血糖血脂)、心肌标志物(心肌酶谱、cTnT)、NT-proBNP、24 h尿蛋白定量、心电图、胸片、超声心动图、肺功能等常规检查。必要时根据病情及检查结果进行肾穿刺活检、冠状动脉造影检查。

2 结 果

2.1 实验室检查结果

血常规：白细胞计数13.11×109/L，红细胞计数4.1×1012/L，血红蛋白126 g/L，血小板计数232×109/L，中性粒细胞88.8%，中性粒细胞绝对值11.64×109/L，淋巴细胞8.2%。总蛋白53 g/L，白蛋白25 g/L，肝功能、血糖、血脂等指标正常。尿素氮9.45 mmol/L，肌酐113 μmol/L，尿酸394 μmol/L。心肌酶谱：CK-MB同工酶9.7 ng/mL，肌红蛋白72 ng/mL，肌钙蛋白T 0.122 ng/mL，NT-proBNP 2808 pg/mL。24 h尿蛋白定量检查尿量2600 mL，24 h尿总蛋白286 mg。

2.2 心电图、胸片、超声心动图、肺功能检查结果

2015年5月4日外院心电图提示DDD起博器，房室顺序起搏，频发房性早搏，频发室性早搏，短阵加速室性自主心律(见图1)。与2月前本院门诊随访(图2)对比，V4-V6导联T波深倒。5月7日心电图示DDD起搏器，房室顺序起搏心律，感知及夺获功能未见异常，房性早搏，V4-V6导联T波直立(图3)。胸片提示两肺纹理增多，心脏明显扩大(图4)。超声心动图提示左心室增大，左心室壁各节段均匀增厚，收缩活动普遍减弱，二尖瓣中度反流，三尖瓣中度反流，肺动脉瓣轻度反流，少量心包积液，EF 28%，见“双轨征”(即左心室心内膜出现“双轨”现象(图5)。肺功能提示以中度阻塞为主的混合性通气功能障碍。

图1 患者急诊心电图，与发病前2个月心电图(图2)对比可见V4-V6导联T波倒置Fig 1 Electrocardiogram in the emergency room. Compared to the electrocardiogram performed 2 months ago (Fig 2), V4-V6 lead T wave inversion was seen

图2 患者本次发病前2个月心电图Fig 2 Electrocardiogram 2 months before the onset of current disease

图3 患者入院后心电图可见V4-V6导联T波与前比较存在动态改变Fig 3 Electrocardiogram showed a dynamic change in V4-V6 lead T wave after admission

图4 胸片提示患者心影增大Fig 4 Chest X-ray indicated enlargement of the heart

图5 超声心动图示心肌肥厚，心肌回声增强，可见双轨征(箭头所示)Fig 5 Echocardiography showed myocardial hypertrophy, enhanced echo and double track sign (arrow)

2.3 诊治经过

入院后拟诊慢性心力衰竭急性发作，给予利尿(呋塞米+安体舒通20 mg)、扩血管(硝酸异山梨酯注射液)、正性肌力(多巴胺100 mg+多巴酚丁胺)治疗后患者症状稍缓解，但一般日常活动仍感气促，且有阵发性夜间卧位憋醒现象，改坐位可逐渐缓解。

鉴于患者先后发生心脏传导系统病变、神经性耳聋、蛋白尿、肾功能不全、左心室肥厚和心力衰竭，是单病还是共病仍未明确。于上海交通大学医学院附属仁济医院行肾穿刺活检及电镜检查，肾穿刺活检可见足细胞大量空泡(图6)，电镜结果显示足突广泛融合，GBM未见增厚，足细胞内见大量板层状髓样小体，系膜基质轻度增多，小管上皮细胞内可见较多髓样小体，小管上皮细胞坏死，管型形成，符合Fabry病肾脏病理表现(图7)。

该患者1个月前曾有持续性胸闷发作，1周后出现心衰症状，至外院就诊，予以利尿剂、血管活性药物治疗效果不明显，外院急诊心电图(图1)与患者发病前2个月本院门诊随访心电图(图2)对比，V4-V6导联T波出现倒置，本次入院后再次行心电图检查(图3)，发现V4-V6导联T波存在动态改变，结合cTnT异常，需排除非ST段抬高心肌梗死可能。冠状动脉造影检查显示左冠优势型，前降支近段至中段长病变伴钙化，局部血栓可能，最重处狭窄约80%，左回旋支远段轻度狭窄，右冠发育细小，未见明显异常(图8A)。对前降支行IVUS检查(图9)提示前将支钙化斑块伴血栓。在IVUS指导下对前降支行PCI术，先后植入XienceP 3.0 mm×38 mm、XienceP 3.5 mm×38 mm支架各1枚(图7B)，术后常规他汀类药物、双联抗血小板治疗。患者病情逐渐平稳，活动耐量较前改善，6 min步行试验420 m，复查NT-proBNP 653 pg/mL。出院最终诊断为：Fabry病，非ST段抬高心肌梗死，心肌肥厚，慢性心力衰竭(NYHA分级II级)，Fabry病肾病，慢性肾功能不全(CKD3期)。

图6 足细胞可见大量空泡(箭头所示)Fig 6 A large number of vacuoles can be seen in the podocyte (arrow)

图7 肾穿刺活检电镜检查：可见大量髓样小体(箭头所示)Fig 7 Electron microscopic examination of the renal biopsy. A large number of myeloid bodies are seen (arrow)

A：前降支近段至中段长病变伴钙化，局部血栓形成，最重处狭窄约80%(箭头所示)，左回旋支远段轻度狭窄；B：PCI术后冠脉造影结果图8 冠脉造影检查Fig 8 Coronary angiography

图9 血管内超声(IVUS)提示前降支钙化斑块及管腔狭窄Fig 9 Intravascular ultrasound showed calcified plaque and lumen stenosis in LAD

2.4 随访情况

患者出院后至瑞金医院查α-GalA的活性为0 nmol/(mL·h)，同时完善基因检查(图10)，发现该患者的α-半乳糖甘酶A的基因(GLA基因：X144448，全长：4951-15173)存在两处异常：(1)第5051位发生点突变：由C变为T(图11)，由于此位点并非位于蛋白质编码区，因此不会导致异常；(2)第5078位发生碱基A缺失，造成移框突变(图12)，此位点位于蛋白质编码区，导致蛋白功能异常。

图10 GLA基因测序结果Fig 10 Sequencing results of GLA gene

图11 点突变Fig 11 Point mutation

图12 移框突变Fig 12 Frameshift mutation

心内科门诊随访情况：定期复查心电图，2016年10月25日患者再次因“活动后胸闷气促1周”入院，优化药物治疗后症状改善不明显，行超声心动图检查示EF 30%，且起搏器程控提示电池剩余寿命为6个月，将起搏器予以升级，行CRT植入术，术后在组织多普勒超声显像下进行心室起搏优化，调整最佳VV起搏间期，患者气促症状较入院时改善，予以出院。出院后患者心内科门诊随访至2017年11月30日，规范药物治疗中。

3 讨 论

Fabry病在全球的发病率为1/40000～1/117000[9-10]，而Spada等[11]报道男性婴儿发病率高达1/3200～1/4600，该病可累及心脏，但合并心肌梗死罕见报道。结合本例，作者检索2001—2016年共12例Fabry病致心肌梗死相关文献[12-21]，结合本例共13例。其中男10例，女3例，年龄28～70岁(其中≤40岁的1例)，均以胸闷或胸痛为首发症状，行冠状动脉造影检查或尸体解剖明确心肌梗死诊断。有心电图检查8例(均异常)，测cTnI 5例(均异常)，单支血管病变6例，两支血管病变3例，三支血管病变2例(其中1例未描述病变血管)，冠状动脉无明显狭窄2例，累及左主干1例，左前降支9例、左旋支3例、右冠状动脉3例，PCI术8例，CABG术2例，心肌梗死死亡3例(其中2例为尸体解剖证实)。

Fabry病是引起早发冠状动脉粥样硬化性心脏病的一个危险因素，约有半数的Fabry病患者有心绞痛的症状[22-23]。Mehta等[24]报道，在366例Fabry病患者中，69%的男性和65%的女性有心血管症状，46%的男性和28%的女性有左室肥厚，并且Fabry病相关的急性心肌梗死都发生在相对年轻的患者[25-27]，而多中心的注册研究FOS(Fabry Outcome Survey)数据库中只有极少数Fabry病患者存在心肌梗死或冠状动脉血运重建(coronary revasculazation)病史，推测其心肌缺血和心绞痛症状与微循环功能障碍有关[28]。

使用PET-CT对冠状动脉造影检查结果正常的Fabry病患者进行研究提示冠状动脉血流储备减少[29-30]。Fabry病引起心绞痛的机制可能为：(1)因α-GalA缺乏导致其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇和相关的鞘糖脂在心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞沉积[31-34]使细胞功能发生障碍，同时诱导肥厚、纤维化及凋亡通路的激活[35]。(2)可能与累及冠状动脉微循环，导致微循环功能障碍有关。有文献报道1例胸痛的Fabry病患者，冠状动脉造影检查提示慢血流，心内膜心肌活检除发现过度肥大的心肌细胞内存在Fabry病标志性的髓样体超微结构外，还发现平滑肌细胞过度肥大增生导致小动脉及壁内小动脉严重狭窄，平滑肌细胞内的核周空泡，在电镜下显示这些空泡是由鞘糖脂在细胞内积聚形成的髓样小体构成[36]。分析Fabry病微循环障碍灌注不足的原因可能是NO生成减少导致内皮功能障碍以及代谢底物的积聚引起平滑肌细胞肥大增生导致管腔狭窄[37]。

Fabry病常累及多器官，临床表现多样，易发生漏诊和误诊，临床应提高警惕。对于无法解释的左心室肥厚，伴或不伴相对早发的缺血性心肌病者应就Fabry病进行鉴别，并仔细观察是否存在诸如血管角质瘤、肢端感觉异常、蛋白尿、角膜混浊等Fabry病心外症状。超声心动图“双轨征”诊断Fabry病的敏感性为94%，特异性为100%[38]，同时仔细检查有无Fabry病心外症状，如血管角质瘤、肢端感觉异常、蛋白尿、角膜混浊等，α-GalA活性检测有助于进一步明确诊断。Fabry病的治疗包括非特异性治疗和特异性治疗，非特异性治疗主要针对各脏器受累情况给予对应的处理，特异性治疗指酶替代治疗，即利用基因重组技术体外合成α-GalA替代体内缺陷的酶治疗Fabry病。理想的治疗方案是特异性和非特异性治疗相结合，此外，还有酶增强治疗、底物降解治疗、蛋白稳定性调节治疗、基因治疗等探索性治疗方法。

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