不同类型心肌肥厚的心肌应变特征

王姿，冯泽豪，武睿，吴连明，卜军，姜萌*

1.上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，上海 200127；2.上海交通大学医学院附属仁济医院放射科，上海 200127；

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种常见的、由基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，其病理基础主要为心肌细胞形态异常及肥大、排列紊乱，伴或不伴有坏死或间质纤维化，进而可引起心肌缺血，与室性心律失常及心源性猝死等不良事件相关[1-3]。当外在因素引起左心室收缩功能发生失代偿时，可发展为进行性心力衰竭，此时预后较差[4]。但在HCM病程早期，左心室收缩功能可代偿性地维持在正常或高动力水平[5-6]，由于早期阶段HCM患者无明显临床症状，故其心肌运动和功能改变一直未受到重视。高血压心肌肥厚（hypertensive myocardial hypertrophy，HMH）主要由左心室后负荷增大引起左心室心肌的适应性改变。从疾病的病理生理学角度，两种心肌病的发病机制不同，在心肌运动上可能存在差异，常规测量室壁厚度难以鉴别。本研究拟采用心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）心肌特征追踪（feature tracking，FT）技术探讨不同类型心肌肥厚患者的心肌应变改变，旨在早期判断HCM患者的左心室功能改变特征，为临床早期干预提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究方法收集2015年12月－2017年 6月于上海交通大学医学院附属仁济医院符合以下纳入标准的受试者：（1）HCM组：①经基因检测确诊为病理性基因突变。②左心室肥厚：最大舒张末期室壁厚度＞15 mm，或伴有静息状态下左心室流出道梗阻者，无高血压等可造成心肌肥厚的因素及其他系统性疾病；最大舒张末期室壁厚度＞11 mm，或同时有肥厚性心肌病家族史、猝死史、基因突变、伴有左心室流出道梗阻；特殊节段室壁肥厚者。（2）HMH组：①高血压病史[（收缩压≥150 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mmHg]5年以上；②超声心动图检查存在左心室肥厚，最大舒张末期室壁厚度＞11 mm，排除其他心源性或系统性疾病；③左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）＞61 g/m2（女性），或81 g/m2（男性）[7]。（3）对照组：排除已知系统性疾病患者，检查结果未见明显异常（未见室壁增厚，LVMI正常，且未见心肌水肿、缺血或延迟强化灶）。排除标准：①年龄＜18岁或＞80岁；②合并冠心病；③纽约心功能分级IV级；④合并瓣膜性心脏病；⑤存在CMR检查禁忌证；⑥有其他系统性疾病或浸润性心肌病；⑦既往有室间隔消融史或肥厚心肌切除术史。共纳入173例受试者，其中HCM 93例，HMH 40例，对照组40例，3组受试者年龄、心率差异无统计学意义（P＞0.05），性别构成和血压差异有统计学意义（P＜0.05、P＜0.001），见表1。所有受检者检查前均签署知情同意书。本研究已通过上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批准，且ClinicalTrials.gov注册号为NCT03271385。

表1 3组受试者的基本临床信息比较结果

1.2 仪器与方法 采用 Philips Medical Systems 3T MR仪，心电门控和呼吸门控进行心脏短轴与长轴（二腔、三腔、四腔心）层面快速自由稳态进动序列电影图像扫描，参数：视野300 mm×300 mm，层厚7 mm，层间距3 mm，体素大小1.04×1.04，并行采集 SENSE 2，TR 3.0 ms，TE 1.5 ms，翻转角 45°，空间分辨率2.0 mm×2.0 mm×8 mm。

1.3 图像后处理 CMR图像使用加拿大 Circle Cardiovascular图像软件（CVI42 Version 5.5.6.1，Alberta）和德国Tomtec图像系统（Version 1.1.2.36，2D CPA MR，Cardiac Performance Analysis）软件进行后处理分析。心肌应变峰值检测对每个患者的CMR电影序列分别采用CVI42和Tomtec软件进行心肌应变分析。常规参数包括径向应变（radial strain，RS）、纵向应变（longitudinal strain，LS）、环周应变（circumferential strain，CS）。指定模块中导入短轴和长轴电影序列，手动勾画出舒张末期左心室内外膜轮廓，调整后运行程序，软件将自动计算得出左心室收缩期峰值应变力。由于RS不包括心肌分层信息，结果将不纳入分析；LS和CS将进一步分析心肌分层应变，CVI42基于心肌体素运动的追踪原理进一步分为内层心肌与外层心肌；Tomtec基于心肌边界的追踪原理分析分为心内膜下心肌和心外膜下心肌。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 22.0软件和 GraphPad Prism 6.0作图软件。计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；多组间比较用单因素方差分析，组内两两比较采用SNK法。对于分类变量，采用χ2检验或者Fisher确切概率法。分别由2名测量人员独立依照随机与分层抽样抽取CMR图像进行一致性分析，Pearson相关分析和Bland-Altman分析检测不同分析方法间的组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）和偏倚及一致性范围（limit of agreement，LOA）。ICC可定义为个体变异度除以总变异度，其结果数值介于0～1之间，0表示不可信，1表示完全可信。一般认为ICC＜0.40表示信度较差，ICC＞0.75表示信度良好，对于定量资料的统计结果，通常认为需要更高的 ICC值。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心肌应变 在 CS方向，可见 Voxel motion tracking的心肌运动与Border tracking结果不同（图1A），前者HMH组和HCM组患者收缩期峰值较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.001），后者 HCM 组在心肌追踪检测时无明显变化（P＞0.05）。为了明确这种差异是否由心肌运动追踪模式不同引起，进一步进行分层应变分析。图1B显示了内层心肌、心内膜下心肌的环周应变。与对照组相比，HMH组和HCM组患者内层心肌收缩期峰值明显降低，对照组为（-24.86±3.75）%，HMH组为（-21.44±4.73）%，HCM 组为（-21.99±4.21）%，差异有统计学意义（P＜0.01），但心内膜下心肌的运动趋向在各组间差异有统计学意义，HCM组患者心内膜下心肌收缩期峰值较对照组显著增强，HCM组为（-35.63±5.30）%，对照组为（-32.84±7.04）%（P＜0.05），但这种差异在 HMH 组并不明显（P＞0.05）。同时，HCM与HMH的这种心肌应变差异在心外膜、外层心肌应变中并未观察到，在心外膜及外层心肌，两组心肌肥厚组CS收缩期峰值较对照组均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.001），见图1C及表2。

在LS水平，在不同心肌追踪方法分析中发现，在心肌整体和心肌分层中，HMH组和HCM组患者收缩期峰值LS均一致性降低，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.001），见表2。

2.2 一致性分析 分别由2名独立测量人员随机抽取40例受试者（对照组12例，HMH 12例，HCM 16例）并独立使用两种心肌特征追踪技术分析心肌整体与分层应变。经Bland-Altman分析检测发现不同心肌特征追踪技术之间的偏倚较小，LOA差异较窄，可信度越高。ICC均处于较高的信度范围内，约为0.622～0.945，结果显示不同测试者间具有较高的测量可靠性与一致性（图2）。

图1 肥厚型心肌病（HCM，93例）、高血压心肌肥厚（HMH，40例）、对照组（40例）受试者心肌分层应变力比较。A为2种不同检测方法中，3组间心肌整体环周应变比较；B为3组间内层心肌和心内膜下心肌环周应变比较；C为3组间外层心肌和心外膜下心肌环周应变比较。与对照组比较，*P＜0.05

表2 不同的心肌特征追踪技术中心肌应变力峰值比较（ ±s）

表2 不同的心肌特征追踪技术中心肌应变力峰值比较（ ±s）

注：HMH：高血压心肌肥厚；HCM：肥厚型心肌病；GCS：整体环周应变；GLS：整体纵向应变。3组间比较，*P＜0.001；与对照组比较，#P＜0.01

参数指标对照组（n=40）HMH组（n=40）HCM组（n=93）F值P值*环周应变（%）GCS（%）-CVI42-20.66±3.27-16.88±4.26#-15.81±4.32#19.770＜0.001 GCS（%）-Tomtec -23.44±4.74-20.70±4.22#-23.67±3.42 8.368＜0.001内层心肌（%）-24.86±3.75-21.44±4.73#-21.99±4.21#8.149＜0.001心内膜下心肌（%）-32.84±7.04-31.09±6.37-35.63±5.30#8.876＜0.001外层心肌（%）-18.17±2.17-14.24±3.37#-13.42±3.59#28.559＜0.001心外膜下心肌（%）-14.04±3.23-10.31±2.52#-11.72±2.54#19.586＜0.001纵向应变（%）GLS（%）-CVI42-18.44±2.21-14.61±3.49#-13.98±3.67#25.428＜0.001 GLS（%）-Tomtec -20.37±3.54-16.92±3.27#-16.40±3.50#19.097＜0.001内层心肌（%）-19.07±2.28-15.23±3.34#-14.72±3.90#22.970＜0.001心内膜下心肌（%）-23.01±4.39-19.94±3.91#-19.71±4.34#8.898＜0.001外层心肌（%）-18.11±2.21-14.39±3.32#a -13.67±3.53#27.037＜0.001心外膜下心肌（%）-17.73±3.09-13.90±3.00#-13.08±3.17#31.788＜0.001

图2 在不同特征追踪方法中，两个独立测量者之间的Bland-Altman分析结果。A～C 为 运 用CVI42进行心肌环周应变分析，D～F为运用CVI42进行心肌纵向应变分析，G～I为运用Tomtec进行心肌环周应变分析，J～L为运用Tomtec进行心肌纵向应变分析，不同测试者间具有较高的测量可靠性与一致性

3 讨论

本研究对不同类型心肌肥厚的应变特征进行了分析，结果表明HMH患者的心肌应变较对照组呈均匀一致性降低，而HCM患者心肌应变在心肌环周方向存在差异，而纵向运动并无差异；环周运动的表现主要为心内膜下心肌运动增强，而内层心肌运动呈减弱趋势。

心肌纤维的解剖学与心肌的运动模式密切相关，左心室心肌的形变运动影响其运动与功能是否保持同步性，并且对左心室泵血功能具有重要作用。心肌应变可反映心室肌在每个心动周期中的形变能力，其不受心脏整体运动以及邻近节段心肌运动的影响，在各水平的心肌节段间呈均匀一致性的规律，并且可用径向运动、纵向运动及环向运动的应变值定量评估心肌运动，上述指标可准确、客观地反映整体及局部心肌功能的变化。早期研究表明，心肌纤维的特殊排列顺序决定了心脏复杂的空间运动规律[8]。在以心肌内外膜追踪为基本原理的Tomtec软件分析中，代表着心内膜和心外膜心肌的运动，而以心肌斑点追踪为基本原理的CVI42软件中，代表着内外层心肌的运动模式。鉴于Tomtec可以特征性追踪心内膜与心外膜下心肌，故这种追踪模式在心内膜受损的疾病中运用较多，如心内膜炎或累及心肌的系统性硬化病[9]。而对于心肌中层或全层累及并纤维化的心肌疾病，如HCM，Tomtec并不能很好地体现出其心肌复杂的应变能力，但是结合两种不同的心肌特征追踪技术后，可对心肌分层应变进行更清楚地分析。

从疾病的病理生理学角度来讲，心肌肥厚性病变的发病机制各不相同。HMH主要由心室后负荷增加引起的心室肌代偿性肥厚，心肌纤维呈均匀性增生，心肌纤维仍保持正常空间排列，继而引起左心室心肌应变呈降低趋势。HCM 多是由基因突变引起的常染色体显性遗传病，主要病理改变为心肌细胞肥大和间质纤维化，导致心肌纤维束排列紊乱，可表现为心肌僵硬度增加，左心室舒张功能下降，进而导致左心室的弛张功能和顺应性下降，引起左心室重构。

既往研究显示，与左心室射血分数相比，心肌应变在评估左心室运动功能中具有较高的敏感性，可作为衡量左心室收缩功能的标准，临床研究中多用于评估识别疾病早期尚未出现左心室射血分数改变时的心肌运动障碍，并作为患者随访后常规检测指标[10-11]。本研究表明，HCM患者在出现临床症状之前，心肌形变运动已发生改变，表明心肌应变比左心室射血分数能够更早地发现心肌运动异常。本研究中，HMH和HCM患者收缩期峰值纵向应变明显降低，而两者心内膜下心肌却表现出不同的环周应变规律，即在HCM患者中显著增强，而内层心肌运动呈减弱趋势。有研究报道，在不同心血管疾病的病理改变过程中，尽管纵向应变比环周应变较早发生改变[10,12-14]，但是纵向应变大多仅代表局部心肌收缩功能的异常[12-13,15]，而环周应变则在较大程度上维持左心室的收缩功能[16-18]。因此，对不同类型的心肌肥厚患者进行心肌应变规律分析，可早期发现心肌肥厚患者的心肌运动异常，为进一步探索心肌应变与左心室心功能之间的内在联系提供客观有力的依据。

本研究的局限性在于纳入的HMH患者样本量较小，未排除两组心肌病患者样本量差异较大等因素的影响。同时，本研究是一项横断面研究，不能确定在HCM 患者发生心肌肥厚前是否已存在心肌应变能力的改变。从疾病进展的角度来看，并不能确定纵向应变的发生及发展进程是否同样具有先代偿性增强后减低的变化规律，研究结果仍需进一步探讨。

总之，心脏MR心肌特征追踪技术较常规心功能检查能够更早地发现心肌肥厚性病变的心肌收缩功能异常，可以更敏感、更准确地评价早期HCM患者左心室心肌形变的异常，尤其是心肌分层应变技术的发展与应用，对进一步探讨心肌病运动与功能之间的内在联系具有一定的价值，可以为临床治疗与评估预后风险提供更客观、更全面的依据。

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