手性氯霉胺拆分扁桃酸对映体的研究

熊 非， 刘文广， 吴思琴， 洪丹凤， 谈庆港

(上海理工大学 化学系，上海 200093)

0 引 言

α-羟基苯乙酸，俗称扁桃酸(MA)，是一种重要的药物合成中间体，在医药和化工领域有着广泛的应用价值[1]。由于在它的分子结构中含有一个手性碳，因而具有光学活性，即存在(R)-(-)-扁桃酸和(S)-(+)-扁桃酸两种构型的光学异构体[2-4]。光学活性的扁桃酸具有生物选择性，例如：(R)-(-)-扁桃酸用于头孢菌素类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链结构修饰[5]，还可应用于减肥药物和抗肿瘤药物的化学合成[6]；而(S)-(+)-扁桃酸是合成(S)-奥希布宁的前体原料，(S)-奥希布宁在临床上广泛用于治疗尿急、尿频和尿失禁[7]。相关行业调研数据表明，扁桃酸产品的全球市场需求量约为0.3～0.4万t/a，并且以年均10%的速度增长，尤其是单一组分的光学活性(R)或(S)-扁桃酸的需求增长速度更快[8-9]。

采用非对映体盐结晶拆分的方法，可以在拆分过程中同时获得R型和S型扁桃酸，是实现高附加值、高技术含量和颇具发展潜力的策略方法之一，也是目前制药工业上应用最广泛的一种拆分技术[7]。文献已报道的使用该方法拆分扁桃酸对映体的碱性拆分剂主要有麻黄碱[10]、辛可宁[11]、苯乙胺[12]、2-氨基-1-丁醇[13]，但由于所使用的拆分试剂受药物管制或价昂成本高等原因，该方法未能得到深入的推广和使用。

我国作为发展中国家，医疗水平相对较低，广泛用于控制细菌性感染疾病的药物“氯霉素”仍在大量生产，于是合成氯霉素的副产物(1S, 2S)-氯霉胺(又名：右胺)作为工业生产废弃物来源丰富，几乎零成本[14]。作者所在课题组先后报道了采用非对映体盐结晶拆分的合成策略，使用右胺作为拆分剂对一系列药物合成中间体进行化学拆分，成功实现了手性药物：(+)-生物素[15]和普瑞巴林[16]的化学全合成。外消旋扁桃酸对映体的合成是大学有机化学实验课程中的经典教学实验[17]，为了充分利用实验室中大量存放的学生合成产品，实现教学实验合成废弃物的再利用，结合本课题组丰富的结晶拆分经验，本文继续尝试采用价廉易得的右胺作为碱性拆分剂，对扁桃酸对映体进行化学结晶拆分，经过酸碱成盐反应后，对形成的非对映体盐进行结晶分离，最后经酸性解离和重结晶提纯后成功获得了光学纯的(S)-(+)-扁桃酸。该方法未见文献报道，同时也是对传统大学有机化学教学实验“扁桃酸外消旋体的拆分”的优化改进，回避了使用受管制的“麻黄碱”作为拆分剂[18]，适合作为教学实验进行推广，具体的拆分流程见图1。

1 材料与方法

1.1 材料与仪器

材料：右胺购自衢州德瑞化工有限公司，盐酸、乙醇、乙醚、1,2-二氯乙烷等试剂均为国产分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司。

仪器：SGW-2型自动旋光仪(上海仪电物理光学仪器有限公司)；WRS-1B型数字熔点仪(上海精科物光)。

1.2 实验方法

2 结果与分析

2.1 溶剂对拆分产物收率的影响

拆分过程中的第1步，在乙醇和水的混合溶剂中，将外消旋扁桃酸对映体与(1S,2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇进行酸碱成盐反应，由于不同体积比的混合溶剂对所形成的“(S)-(+)-扁桃酸·(1S, 2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇”非对映异构体盐溶解度不同，本文考察了使用不同体积比的两种溶剂对拆分产物(S)-(+)-扁桃酸收率的影响，实验结果见表1。

表1 不同乙醇和水的体积比对照实验

由表1可见，不同体积比的乙醇-水混合溶剂对产物的分离收率影响较大，其中使用体积比为5∶10，即50%乙醇水溶液时，析出的“(S)-(+)-扁桃酸·(1S, 2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇”非对映异构体盐晶体量最多，再经酸化解离、重结晶提纯后获得的光学纯(S)-(+)-扁桃酸收率也最高。

2.2 重结晶溶剂的选择

为了得到光学纯度更高的(S)-(+)-扁桃酸，需要对经过“酸化解离”处理后所获得的(S)-(+)-扁桃酸粗产品进行重结晶提纯，而重结晶溶剂的选择对最终产品的分离收率有直接的影响，本文对(S)-(+)-扁桃酸重结晶所选用的溶剂进行了考察。如表2所示，当使用1, 2-二氯乙烷替代传统的重结晶溶剂水的时候，(S)-(+)-扁桃酸分离收率更高。

表2 不同重结晶溶剂对照实验

3 结 语

本文报道了采用工业生产氯霉素的废弃物右胺作为拆分剂，以50%的乙醇水溶液作为拆分溶剂，对外消旋扁桃酸对映体进行非对映体结晶拆分，以36%的收率(按最高收率50%计算)和97%的光学纯度分离得到了(S)-(+)-扁桃酸。实验步骤操作简便，选用的拆分剂价廉易得，且拆分效率高，在大学有机化学教学实验中具有推广和实用价值，并可借鉴应用于其它外消旋体的结晶拆分实验中。