枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效及不良反应观察

申新田 梁小琴 郭惠娟 李惠玲

1.深圳市宝安区妇幼保健院药剂科，广东深圳 518102；2.深圳市宝安区妇幼保健院新生儿重症监护室，广东深圳 518102

近几十年来，随着改革开放的不断深入和我国医疗水平的快速发展，早产儿的存活率显著提高。因早产儿肺部及呼吸中枢等发育尚未成熟、相比于足月新生儿免疫力较低，呼吸系统疾病在此类人群中十分常见。原发性呼吸暂停是早产儿特别是极低出生体重儿多发症状之一，发生率可达20%～30%，且随着胎龄及体重的降低而增高[1-2]。临床上对于早产儿原发性呼吸暂停的治疗，关键在于确保早产儿的呼吸道畅通及气体交换时处于平衡状态[3]。氨茶碱及枸橼酸咖啡因为临床上治疗早产儿原发性呼吸暂停的常用药物。本研究回顾并分析2016年3月～2017年11月期间于我院接受治疗的120例原发性呼吸暂停早产儿的临床资料，进一步总结和分析枸橼酸咖啡因和氨茶碱对于治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效，及治疗期间患儿不良反应发生情况，并观察两种用药治疗方法对患儿早期肺功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年3月～2017年11月期间120例我院新生儿科收治的原发性呼吸暂停早产儿的临床资料。纳入标准：符合《实用新生儿学（第4版）》[4]中原发性呼吸暂停诊断标准；胎龄28～34周；体重＜2500g；于出生24h内确诊并入院治疗者；呼吸暂停次数＞6次者。排除标准：继发性的呼吸暂停患儿；合并代谢性疾病及心血管系统疾病者儿；体温异常患儿。

根据患儿的治疗方法，分为观察组（n=64）和对照组（n=56）。对照组中男34例，女22例；平均胎龄（30.69±0.58）周；呼吸暂停平均时间（53.98±1.27）秒。观察组中男36例，女28例；平均胎龄（31.38±0.39）周；呼吸暂停平均时间（52.98±1.38）秒。两组患儿在性别、胎龄、呼吸暂停时间等一般资料方面比较，无显著差异（P＞0.05），具有良好的可比性。本研究获得了我医院伦理委员会的批准；并经所有早产儿的家属同意，签署知情同意书后开展。

1.2 治疗方法

根据实际情况，将患儿分别置于辐射台或者暖箱内，保持好呼吸道畅通，并给予部分静脉营养或者全静脉营养支持以及早期的微量喂养。在喂养的同时观察是否有食物反流，在监测血气和电解质的同时维持好内环境稳定。

对照组患儿给予氨茶碱注射液（天津金耀药业有限公司，H12020987），负荷量设置为5mg/kg，iv，30min内注射完毕，12h后给予当天维持量2mg/kg，iv，1/12h；在此剂量下，若患儿呼吸暂停情况仍频繁发生，则追加维持量 3mg/kg，iv，1/8h。观察组患儿给予枸橼酸咖啡（意大利凯西制药公司，H20130109），负荷量设置为 20mg/kg，iv，30min 内注射完；于24～48h后给予当日维持量5mg/kg，iv，1次/d。连续监测7d两组早产儿的呼吸情况，确保无呼吸暂停情况发生后方可停止用药。

1.3 观察指标

于治疗7d后，观察两组患儿临床疗效，观察和记录治疗期间患儿不良反应发生情况；同时，于停药后，对患儿潮气呼吸肺功能进行检测，包括潮气量、每分通气量、达峰时间比、达峰容比及75%、50%、25% 潮气 量时 呼 气 流 速（TEF75、TEF50、TEF25）。

1.4 疗效评定标准[3]

患儿于用药治疗1d内相应症状得到控制，未再次发生呼吸暂停，且呼吸节律正常为显效；患儿于用药治疗2d内呼吸暂停发作次数明显减少（＜3次/d），且呼吸节律基本恢复正常为有效；患儿于用药治疗2d后呼吸暂停仍然反复发作（≥3次/d）为无效。治疗总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

本研究应用SPSS 20.0软件包对本研究所得数据进行分析。采用（±s）的形式表示计量资料，采用t检验比较；计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验比较，检验水准α值取双侧0.05。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

两组患儿均于治疗7d后停药。观察组治疗总有效率达93.75%，明显高于对照组（71.43%），差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组早产儿的临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患儿早期肺功能指标比较

观察组潮气量、每分通气量、达峰时间比、达峰容比及TEF75、TEF50、TEF25水平均明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿早期肺功能指标比较（ ± s）

表2 两组患儿早期肺功能指标比较（ ± s）

组别 潮气量（mL/kg）每分通气量[L/（min·kg）]达峰时间比（%）达峰容积比（%） TEF75 TEF50 TEF25观察组 8.39±0.68 0.56±0.05 35.76±0.67 35.24±0.97 35.9±0.79 39.13±1.23 34.19±0.57对照组 7.36±1.46 0.47±0.06 32.89±1.14 32.76±1.48 35.06±0.81 37.85±1.47 32.09±1.27 t 1.24 8.96 17.27 10.98 5.74 5.19 11.93 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

2.3 两组患儿的不良反应发生情况比较

对照组患儿的治疗期间中发生心率增快3例，喂养不耐受2例，电解质紊乱2例，胃排空延迟2例，高血糖1例，不良反应发生率为17.85%；观察组患儿治疗期间发生心率增快2例，喂养不耐受1例，电解质紊乱1例，胃排空延迟1例，不良反应发生率为7.81%。观察组患儿不良反应率明显低于对照组，差异具有统计学意义（χ2=4.31，P=0.04）。

3 讨论

近些年来，随着我国对重症新生儿救治水平的不断提升，早产儿的存活率也不断提高。新生儿原发性呼吸暂停作为早产儿群体中一种常见的疾病，多发生在体重低于1kg的早产儿中。有研究表明早产儿脑干呼吸控制中枢的发育不良或不成熟，往往和早产儿原发性呼吸暂停紧密相关[5-6]。因此，患儿的胎龄越小，其呼吸中枢发育越不成熟，其发生呼吸暂停的频率就越高。

目前临床上对于治疗新生儿原发性呼吸暂停的主要措施仍然首选药物治疗，氨茶碱作为一种比较常用的新生儿原发性呼吸暂停治疗药物，它的作用机制是通过提高患儿呼吸中枢对二氧化碳的反应性从而兴奋呼吸反应，最终达到治疗呼吸暂停的效果[7]。但是，有研究结果报道，尽管氨茶碱在治疗新生儿原发性呼吸暂停方面具有较好的效果，但与此同时会引发糖降解率下降的问题，最终导致比较严重的高血糖症状[8-9]。

咖啡因作为另一种黄嘌呤相关药物，它是一种非特异性的腺苷受体拮抗剂，其主要作用机制是通过增强刺激延髓的呼吸中枢效应，从而达到加快呼吸频率以及增强膈肌收缩的效果，进而提高了早产儿呼吸中枢对二氧化碳的敏感程度，最终提高了氧合作作用，在减少低氧血症的同时能显著改善呼吸功能[10]。本研究结果显示，连续治疗7d后，观察组总有效率达93.75%，明显高于对照组（71.43%）；在治疗过程中，观察组患儿不良反应发生率达7.81%，明显低于对照组（17.86%），差异均具有统计学意义（P＜0.05）；提示，相比于氨茶碱，枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停效果更为显著，且安全性较高；这可能是由于相对于氨茶碱而言，枸橼酸咖啡因对呼吸中枢的刺激效果更加显著，具有更好的疗效，并且枸橼酸咖啡因具有生物利用高、脂溶性好、能迅速渗入脑脊液、半衰期长以及早产儿容易耐受等优点[11]；另外，枸橼酸咖啡因具有比较窄的有效血药浓度，因而不需要对枸橼酸咖啡因进行血浆咖啡因浓度的常规监测，使得枸橼酸咖啡因在临床上的应用更为安全、可靠[12]。

潮气呼吸肺功能被广泛应用于评估新生儿的呼吸系统疾病的性质和严重程度中，可协助评估药物疗效并监控病情的发展[13]。本研究结果显示观察组潮气量、每分通气量、达峰时间比、达峰容比及TEF75、TEF50、TEF25水平均明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；提示，枸橼酸咖啡因用药治疗能够明显改善患儿的早期肺功能及气道阻塞症状，有助于提高临床治疗效果。上述结果可能是由于枸橼酸咖啡因可作用于呼吸中枢，改善患儿呼吸机功能，同时可减少肺部液体渗出并提高肺的顺应性，故使患儿呼吸更顺畅[14-15]。

综上所述，枸橼酸咖啡因在治疗早产儿原发性呼吸暂停方面的疗效要优于氨茶碱，且安全性较高，能够明显改善患儿早期肺功能，可以作为治疗早产儿呼吸暂停的优选药物，值得在临床上大力推广应用。