腹腔热灌注化疗在中晚期上皮性卵巢癌患者中的应用

张翠娟 杨华俊 林金凤

广东省阳江市人民医院妇科，广东阳江 529500

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，死亡率却居妇科恶性肿瘤之首[1-2]。近30年来，卵巢癌尤其是上皮性卵巢癌的治疗有所进展，但是5年生存率提高并不明显[3-4]。因为卵巢肿瘤的种类繁多，70%～80%的患者就诊时已是晚期[5]。腹腔内的播散和转移是卵巢癌患者复发及死亡率居高不下的主要原因[6-7]。而腹腔热灌注（HIPEC）是1980年由Spratt等[8]首次报道以来，目前已有证据证实，HIPEC在治疗肿瘤的腹膜种植方面具有良好效果[9-10]。所以近年来，精准的HIPEC开始成为卵巢癌的辅助治疗手段。为了进一步明确HIPEC在中晚期卵巢癌中的治疗效果，在2014年10月～2017年10月期间，我院对收治的17例上皮性卵巢癌患者进行HIPEC治疗和临床疗效观察，以了解HIPEC在中晚期上皮性卵巢癌中的治疗效果和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

经本院伦理学会批准，选取2014年10月～2017年10月期间在我科住院的Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者作为研究对象。

1.2 入选标准

研究对象共32例，均行卵巢肿瘤细胞减灭术后，临床诊断为Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，排除严重的心脏、肝、肾功能障碍以及凝血功能障碍等，经本院伦理委员会批准，按照知情同意原则，签署知情同意书，随机分为两组，治疗组和对照组。两组患者的年龄、体重、病理分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表2 两组患者治疗效果比较[n（%）]

表1 两组患者一般情况比较

1.3 治疗方法

在患者行肿瘤细胞减灭术后，按手术-病理分期，根据FIGO2012年的标准，分为Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者[11]。按患者意愿选择分为腹腔热灌注化疗组及静脉化疗组。治疗组及腹腔热灌注化疗组，在术中留置腹腔热灌注管，术后第一天开始，连续3d行腹腔热灌注，最后一天根据患者AUC计算卡铂的剂量，在灌注液中加入卡铂进行腹腔热灌注的化疗。完成热灌注后，视患者恢复情况。尽量在一周内补用紫杉醇的静脉化疗。3周后再进行常规的静脉化疗。共6个周期。对照组则行单纯的TC方案的静脉化疗。

1.4 疗效判定[12]

按照WHO的实体瘤疗效标准分为近期完全缓解（CR），部分缓解（PR）计算有效率RR=CR+PR，近期有效率为（CR+PR）病例数/总例数×100%。患者在结束治疗后评估是否能达到临床完全缓解或部分缓解，两年内每3个月复查一次，复查的内容包括妇科体查。血清CA125、HE4、胸片、阴道彩超、CT或MRI，了解妇科查体是否具有阳性体征，血清CA125、HE4是否升高，升高的时间，影像学检查是否有阳性体征，主要比较患者的近期有效率及两组间毒副反应有否增加。监测毒副反应以骨髓抑制为主，按WHO的标准分为0～Ⅳ级。

1.5 统计学方法

所有的数据采用SPSS19.0统计学软件进行分析处理，计量资料比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

治疗组患者17例，2例1年后失访，随访率为88.2%。对照组患者15例，1例1年后失访，1例36个月后失访，随访率为86.6%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。统计治疗组的有效率为88.2%，对照组有效率为60.0%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 两组患者不良反应发生率比较

治疗组有两例在热灌注后出现一过性高热，1例出现肠梗阻，均在保守治疗后痊愈。血液学特性：两组均为无Ⅳ度骨髓抑制发生。两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

腹腔热灌注化疗技术是将含有化疗药物的灌注液通过热灌注治疗仪能够做到的精准恒温（43±0.5）℃、循环灌注、充盈到腹腔，并维持一定时间，达到治疗肿瘤腹膜种植转移[13-14]。HIPEC的作用机制[15]：（1）热效应杀死肿瘤细胞，恶性肿瘤细胞在43℃持续1h可出现不可逆损害；（2）血-腹膜屏障可以使化疗药物从腹膜吸收或弥散，提高对微小癌灶的治疗效果，提高化疗药物的浓度；（3）协同作用：通过热效应和HIPEC提高了药物在组织内的穿透深度，可产生协同作用，且协同作用在43℃时明显增强。HIPEC已被证明可在理论上和技术上达到精准化和规范化，这也是我们能够在临床应用并且达到安全有效的关键之一[16]。通过它的作用机制，我们可以发现，HIPEC是建立在腹腔化疗的基础上，热灌注产生协同作用。本研究旨在对初始治疗的上皮性卵巢癌Ⅱ期以上患者采用HIPEC的方法，对照单纯的静脉化疗，证明HIPEC的效果。

灌注药物的选择最常用的是铂类，以顺铂最为常见，因为顺铂的水溶性更好。但在本研究中，因为卵巢癌经典的化疗方案是TC方案，为了更好地对比，我们使用了卡铂作为灌注药物。生理盐水会导致卡铂的药性改变，故需注意使用5%的葡萄糖液作为灌注液。通过观察，我们发现卡铂作为热灌注的药物，是安全也是有效的。它的毒副作用并没有随之增加。

我们可以说，腹腔热灌注化疗实际上的腹腔化疗的延伸。通过热效应以及协同作用，更好地发挥了化疗药物的作用且并没有明显增加毒副作用。通过腹腔热灌注的化疗，卵巢癌初次综合治疗达到临床缓解后，我们计算出来的有效率治疗组为76.4%，对照组为66.6%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，我们可以得出结论，腹腔热灌注化疗在上皮性卵巢癌的治疗中是有效的，同时腹腔热灌注化疗并没有增加骨髓抑制等化疗副作用的发生。但是，对于卵巢恶性肿瘤的观察，仅有40%～50%的患者能在初次手术中达到满意的肿瘤细胞减灭术，因此，我们仅仅有近期有效率以及对初次治疗的患者的观察数据是不够的，需要更加长远的观察以及更多的临床数据，了解经过腹腔热灌注以后患者的有效率及无瘤生存期，无瘤生存期越长，总体生存期也将随之提高。此外，对于复发的患者腹腔热灌注的效果如何也有待进一步的观察研究。