颇得斯安治疗小肠淋巴管扩张症1例报道

罗 茜， 崔红利， 陈东风

1.重庆市綦江区人民医院消化内科，重庆401420； 2.中国人民解放军陆军军医大学第三附属医院消化内科

病例患者，女，48岁，因“反复腹痛3年，双下肢水肿1年”于2017年4月6日入院。患者于3年前，进食辛辣、生冷、坚硬等食物后出现腹痛，以上腹部为主，呈隐痛，无放射痛及牵涉痛，与体位、活动、肛门排气排便无明显关系，疼痛持续约数十分钟不等，可自行缓解。大便稀溏，不成型，约1次/d。无乏力、纳差、消瘦，不伴腹胀、腹泻、尿黄、肤黄，患者未予重视，自行到当地诊所购买“胃药”口服，腹痛症状有所缓解，但反复发作。遂于贵州省某医学院附属医院就诊，行胃镜检查提示慢性非萎缩性胃炎，13C呼气试验阴性，肠镜提示混合痔，余未见明显异常，考虑慢性胃炎，予以抑酸、保护胃黏膜、调节肠道菌群等对症治疗。患者腹痛减轻，仍反复发作。1年前，患者无明显诱因出现双下肢水肿，起初为脚踝部，逐渐蔓延至颜面部及全身，活动或久坐后加重，平卧休息可稍缓解。无胸闷、心悸、气促、夜间阵发性呼吸困难，不伴咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难等。患者遂到贵州市某医院就诊，再次行胃镜检查提示慢性非萎缩性胃炎，白蛋白15 g/L，腹部彩超及腹部增强CT均提示盆腹腔少量积液，进一步行阴道后穹隆穿刺腹水，提示乳糜样腹水，乳糜实验阳性。患者肠镜、腹部CTA、心脏彩超、自身免疫抗体谱、肿瘤标记物、肝炎标记物等检查未见明显异常。考虑低蛋白血症，予以输入白蛋白、利尿等对症治疗后，患者水肿消退，但易复发，间断于当地医院输入白蛋白、利尿等对症治疗。门诊以“低蛋白血症”收住入院。患者既往无特殊病史。否认外伤手术史，否认“肝炎、结核”等传染病及家族遗传疾病史。

体格检查：T 36.3 ℃，P 72次/min，R 20次/min，BP 122/82 mmHg。全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及瘀斑，浅表淋巴结未扪及肿大，颜面部浮肿，轻度贫血貌。心肺查体未见明显异常。腹部平坦，无腹壁静脉显露，未见肠型及蠕动波，腹软，全腹未扪及包块，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肝颈静脉回流征阴性，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，肝肾区无叩痛，肠鸣音正常。双下肢对称性凹陷性水肿。红细胞6.21×1012L-1，血红蛋白109 g/L，平均血红蛋白体积57.2 fL，平均血红蛋白浓度307 g/L，平均血红蛋白含量17.6 pg，外周血淋巴细胞及百分数正常，总蛋白49.2 g/L，白蛋白22.7 g/L(治疗后恢复到25.4 g/L，最后32 g/L)，球蛋白23.8 g/L，抗核抗体阳性，核仁型，1∶100，CA12562.49 U/ml，IgG 5.4 g/L(正常7.51～15.6 g/L)、IgA 0.74 g/L(正常0.82～4.53 g/L)、C3 0.69 g/L(正常0.79～1.52 g/L)，C4 0.16 g/L(正常0.16～0.38 g/L)，小肠杯状细胞抗体阳性，粪便隐血试验阳性。甲功、女性性激素全套、肾功、生化、尿常规、甲胎蛋白、癌胚抗原、Ca199、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗酿酒酵母抗体、肝炎全套、输血前检查、胰腺酶谱、血脂、CRP、血沉等实验室检查未见明显异常。尿乳糜试验阴性。十二指肠镜示十二指肠球部及降部黏膜光滑呈淡红色，表面可见粟米样白色物质附着，肠腔内可见白色乳糜样液体，考虑十二指肠炎(见图1)。病理活检示，十二指肠黏膜固有层及黏膜下层见多发管道样结构扩张，内含嗜依红细胞及少量淋巴细胞(见图2A)；十二指肠黏膜免疫组化CD2-40染色：十二指肠黏膜固有层及黏膜下层见多处淋巴管扩张(见图2B)。胶囊内镜示，小肠淋巴管扩张症伴糜烂(见图3)。腹部增强CT示，小肠肠壁呈节段性水肿增厚，晕轮征改变，黏膜过强化，比较空肠回肠CT改变，回肠病变更为显著，肠系膜缘稍水肿，盆腹腔少量积液(见图4)。结合患者临床表现及辅助检查结果，诊断小肠淋巴管扩张症。

图1十二指肠镜：十二指肠球部、降部及水平部黏膜光滑呈淡红色，表面可见粟米样白色物质附着，肠腔内可见白色乳糜样液体A：十二指肠球部；B：十二指肠降部；C：十二指肠水平部；D：十二指肠乳糜样液体

Fig1Duodenoscopy:themucosaoftheduodenalball,descendingandhorizontalpartsweresmoothandpalered,whichsurfaceshowedthatthewhitesubstanceslikecornwereattached,andthewhitechyloidliquidwasvisibleintheintestinalcavityA: duodenal ball; B: duodenal descending part; C:duodenal horizontal part; D: duodenal white chyloid liquid

图2病理活检结果A：小肠黏膜HE染色(40×)：十二指肠黏膜固有层及黏膜下层见多发管道样结构扩张，内含嗜依红细胞及少量淋巴细胞；B：小肠黏膜免疫组化CD2-40染色(100×)：十二指肠黏膜固有层及黏膜下层见显著淋巴管扩张

Fig2PathologicalbiopsyresultsA: small intestinal mucosa HE staining (40×): multiple duct-like structure expansion in the intrinsic layer of the duodenal mucosa and the submucosa, containing reddish cells and a small number of lymphocytes; B: small intestinal mucosa immunohistochemical CD2-40 staining (100×): significant lymphatic dilation was observed in the intrinsic layer and submucosa of the duodenum mucosa

入院后调整患者饮食结构，以低脂、高蛋白饮食为主，给予输入白蛋白、利尿、抑酸、保护黏膜、调节肠道微生态等对症治疗，患者病情较前有所好转，腹痛、水肿有所改善，1周后复查血常规HB 98 g/L，外周血淋巴细胞及百分数正常，肝功白蛋白25.4 g/L。考虑患者继发性小肠淋巴管扩张症与自身免疫紊乱相关，小肠为靶器官，与炎症性肠病可能有类似的病理生理机制，故加用颇得斯安(2 g，2次/d)抗炎治疗，患者带药出院。1个月后电话随访患者，腹痛、水肿进一步改善，白蛋白升至32 g/L。

图3胶囊内镜：空肠上段淋巴管扩张伴糜烂，绒毛呈白色斑点样改变，空肠下段及回肠淋巴管显著扩张，绒毛水肿，呈白色棒状结构改变A：空肠上段；B：空肠下段；C、D：回肠

Fig3Capsuleendoscopy:theupperpartofthejejunumlymphatictubedilatedwitherosion,theVillichangedinwhitespots,thelowerpartofthejejunumandtheileumlymphatictubeexpandedsignificantly,thevillousedema,changingtothewhiterodstructureA: upper jejunum; B: lower jejunum;C, D: ileum

图4腹部增强CT：小肠肠壁呈节段性水肿增厚，晕轮征改变，黏膜过强化，比较空肠回肠CT改变，回肠病变更为显著，肠系膜缘稍水肿，盆腹腔少量积液

Fig4AbdominalenhancementCT:theintestinalwallwassegmentaledemathickened,expressingHalosign,andthemucosawasstrengthened.Comparedwiththechangesofthejejunumileum,theileumdiseasewasmoresignificant,whichthemesentericmarginwasslightlyedema,andtherewasasmallamountofeffusioninthebasinandabdominalcavity

讨论小肠淋巴管扩张症临床较为罕见，病因尚不明确，原发性小肠淋巴管扩张症可能与先天性淋巴管发育异常有关，继发性小肠淋巴管扩张症则可能与自身免疫性疾病、结核、肿瘤、丝虫病、缩窄性心包炎、肝硬化门静脉高压、Whipple 病、胸腹部外伤或手术损伤等多种因素有关。有文献[1]报道，淋巴管扩张若发生于黏膜固有层和黏膜下层则表现为肠道蛋白丢失，而非乳糜性漏出；若发生于浆膜层，则乳糜液从扩张的淋巴管漏出，导致乳糜性胸腹水。另有研究[2]报道，小肠淋巴管扩张症的病理生理与新生淋巴管的形成与功能不良有关，其中血管内皮生长因子通过激活mTOR途径促进新生淋巴管道的形成起了关键作用。本例患者自身抗核抗体阳性，小肠杯状细胞抗体阳性，补体下降，结合胶囊内镜和病理学依据，我们认为，患者可能因自身免疫紊乱导致肠道炎症反应、小肠淋巴管狭窄或回流受阻继而扩张，最终导致淋巴液渗漏到肠腔，大量蛋白从肠道丢失。

小肠淋巴管扩张症以低蛋白血症、水肿、腹泻、胸腹腔积液为主要临床表现，也有文献[3-4]报道，小肠淋巴管扩张症合并低淋巴细胞血症、低免疫球蛋白血症、腹痛、营养不良、贫血、电解质紊乱、心包积液等。本例患者主要表现为腹痛、低蛋白血症、双下肢水肿，与文献报道相符，且实验室检查提示轻度贫血、低免疫球蛋白血症、电解质紊乱，胸腹部增强CT提示盆腹腔少量积液，患者无腹泻、营养不良、心包积液等表现，可能与病变部位、程度、病程等因素有关，有待临床继续观察随访。

目前，小肠淋巴管扩张症的诊断有赖于临床表现、实验室检查、内镜检查及影像学检查，以病理学证据为金标准。诊断标准包括：(1)典型的临床表现；(2)外周血淋巴细胞绝对数减少；(3)血浆白蛋白和IgG同时降低；(4)病理证实有小肠淋巴管扩张；(5)肠道丢失蛋白质增多证据。具备前3条为疑诊，具备后2条之一即可确诊[5]。小肠淋巴管扩张症发病较隐匿，常规胃镜、肠镜检查难以发现病变，本例患者十二指肠镜发现十二指肠黏膜呈白色粟米样改变，取活检并行胶囊内镜检查，发现小肠黏膜呈白斑样改变，绒毛水肿、扩张，呈白色棒状结构，考虑小肠淋巴管扩张症。病理结果示，十二指肠慢性炎改变，与临床诊断不符，与病理科医师充分沟通后，再次阅片发现小肠黏膜固有层及黏膜下层多发淋巴管扩张，与内镜表现相符。此外，腹部增强CT也有一定提示作用，MAZZIE等[6]发现，在小肠淋巴管扩张患者中，腹部增强CT不仅能发现小肠肠壁水肿增厚、晕轮征、肠系膜水肿、腹腔积液、肠系膜淋巴结肿大等，还可根据影像学大致排除肠结核、炎症性肠病、淋巴瘤、腹膜后肿瘤等继发性淋巴管扩张因素。本例患者胶囊内镜下小肠淋巴管扩张病变范围及程度，与腹部增强CT所示小肠病变节段相互印证，且病理学支持，故诊断明确。遗憾的是，患者未行淋巴管造影检查了解全身淋巴管病变情况。淋巴管造影虽然可直接观察到淋巴管狭窄、闭塞、扩张及功能不全的改变，但不能显示淋巴管以外的病灶。孙小丽等[7]报道了利用MSCT行淋巴管成像检查，能直接显示内脏淋巴管病变部位、范围及程度，与直接淋巴管造影相结合可弥补彼此不足。α-1抗胰蛋白酶原清除率[8]用于测定淋巴管扩张蛋白丢失到肠道情况，但本例患者粪便隐血阳性，故意义不大[4]。

目前，小肠淋巴管扩张症尚无根治方法，以饮食治疗为基础，继发性小肠淋巴管扩张症则以治疗原发疾病为主并辅以对症治疗。低脂高蛋白中链三酰甘油饮食对疾病的控制有较好的效果。因中链三酰甘油饮食可不经过小肠淋巴管，直接经门静脉吸收，减轻了小肠淋巴管的压力和负担。其他治疗方法，包括奥曲肽、抗纤溶治疗等，其作用机制和临床疗效尚不确切[9-10]。最近日本学者[2]发现，原发性小肠淋巴管扩张症患者病变部位肠道高表达mTOR，艾维莫司通过抑制mTOR途径减少新生淋巴管形成，临床治疗取得了较好的效果。心得安也被用于治疗小肠淋巴管疾病，其可能通过抑制血管内皮生长因子，从而抑制新生淋巴管的形成。此外，局灶性和节段性的小肠病变，可通过外科手术切除，从而获得较好的临床预后[11]。本例患者考虑免疫紊乱继发小肠淋巴管扩张，与同样是免疫紊乱所致的炎症性肠病在病理生理上有一定相似之处，使用颇得斯安减轻病变部位肠黏膜炎症或许能一定程度上减轻小肠淋巴管扩张，从而减少蛋白从肠道丢失，缓解低蛋白血症和水肿等并发症。目前，该治疗方法在国内尚无报道，且本例患者取得较好的临床效果，为今后小肠淋巴管扩张症的治疗提供更多选择和依据。

总之，小肠淋巴管扩张症为临床罕见疾病，常因临床医师认识不够，未完善相关辅助检查及与病理科医师沟通不够，可能导致漏诊或误诊。对于反复低蛋白血症、水肿、腹泻、胸腹腔积液患者，排除肝肾疾病，均应考虑本病可能。本病诊断有赖于小肠内镜检查及病理学证据。目前有关小肠淋巴管扩张症的治疗效果欠佳，本文采用颇得斯安治疗，其作用机制和远期疗效还有待进一步探究和观察。