分化型甲状腺癌肺转移患者131I治疗临床数据分析

易贺庆 张丽军 陈授聪 龙斌 叶雪梅 李林法⋆

分化型甲状腺（DTC）包括乳头状甲状腺癌及滤泡状甲状腺癌，占甲状腺癌的90%以上［1］。研究数据表明，微小癌、病灶＞1cm DTC发病率均上升，并且病死率也略有上升［2］。远处转移是DTC患者主要的预后不良因素，其中肺部是DTC易发生转移的部位［3］。肺转移的DTC患者行甲状腺全切术后，131I治疗和促甲状腺激素（TSH）的长期抑制治疗是此类患者的主要治疗手段。DTC转移患者经131I治疗后大部分患者治疗有效，甚至达到临床痊愈［4-5］。但部分患者碘代谢功能障碍，即初始不摄取碘对131I治疗抵抗。另外，＞50%患者多次131I治疗后病灶继发不摄碘或者摄碘但病灶进展。表明此部分患者对131I的内放射治疗敏感性不佳［4-5］。131I治疗DTC的疗效、预后以及副作用等仍认识不足，且存在部分争议。所以，收集本院单纯肺转移患者临床资料加以整理和分析，为认识131I治疗DTC疗效、预后及疾病演进过程等提供有价值的信息，为DTC的131I临床治疗和研究提供决策依据。

1 临床资料

1.1 研究对象 纳入标准：已行甲状腺全切或次全切术（和/或颈部淋巴结清扫术）患者；病理确诊为DTC患者；胸部CT和131I全身显像诊断方案≥1个诊断为肺转移的患者；排除伴有难以切除的淋巴结转移或骨骼、肝脏、肾脏、脑等其他器官的转移患者；具有完整的临床及随访资料者；接受过规范的131I治疗者。1.2 治疗方法 患者131I治疗前停服左旋甲状腺素并忌I饮食＞3周。131I治疗前完善常规检查项目，全面评估患者病情并确认无明显131I治疗禁忌证。结合患者残余甲状腺和残余DTC 病灶大小、体重及有无肝、肾功能异常等具体情况，给予3.7～7.4 GBq 的131I化钠溶液空腹顿服，48h后给予左甲状腺素钠口服行个体化促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。在服用131I后5～7d行131I全身显像，两次治疗时间间隔3～6 个月。需要首次131I治疗＞6个月评估疗效。

1.3 疗效评价 疗效评价标准［5-7］：完全缓解（CR）：影像学检查（包括胸部CT和131I全身显像）提示肺转移灶消失并且TSH刺激状态时血清甲状腺球蛋白（Tg）＜2μg/L或者TSH 抑制状态时血清Tg＜1μg/L；部分有效（PR）：影像学检查提示肺转移灶体积缩小、数目减少或显影变淡，Tg 水平下降＞ 25%；稳定（SD）：影像学检查提示肺转移灶体积变化范围＜25%，Tg水平升高或下降＜25%，无新增病灶；进展（PD）：影像学检查提示肺转移灶体积增大或数目增多，Tg 水平升高＞25%。治愈和部分有效视为治疗有效。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计软件。疗效的单因素分析采用χ2检验，疗效的多因素分析采用有序logistic回归分析；生存的单因素分析及生存曲线采用Kaplan-Meier生存分析，疗效的多因素分析采用Cox生存分析。p＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2007年1月至2011年12月在本院接受131I治疗的DTC患者5361例中，按照筛选标准共筛选出109例纳入本研究。其中男43例，女66例；年龄8～79岁，平均（45±16）岁。乳头状癌94例，滤泡状癌3例，滤泡型乳头状癌4例，乳头状癌合并滤泡状癌8例。随访时间1.68～41.16年，平均（12.86±8.2）年；＞5年随访数据占93%。通过CT检查，肺部病灶＜1cm的患者88例（88/109，80.7%），其中肺部CT无明显病灶但131I全身显像阳性的患者12例（12/109，11.0%）；肺部病灶＞1cm的病例21例（21/109，19.3%）。肺部转移灶不摄碘的患者30例（30/109，27.5%），肺部转移灶摄碘患者79例（79/109，72.5%）。累积的平均给药剂量703mCi，累积给药剂量范围150～2130mCi。

2.1131I治疗的疗效评估 109例131I治疗患者中摄I 79例患者进行疗效评价，总体评价CR的患者19例（19/109，17.4%），部分有效PR的患者23例（23/109，21.1%），治疗总有效例数（CR+PR）42例（42/109，38.5%）。经过131I治疗摄I但进展PD的患者15例（15/109，13.8.%）。131I治疗过程病灶稳定SD的患者22例（22/109，20.2%）。影响疗效的单因素风险结果显示年龄（＞40岁、≤40岁）、肺部病灶大小（＞1cm、≤1cm）与疗效有关（P值分别为0.044和0.022）；其他因素对疗效无明显影响，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

2.2 影响疗效的多因素分析 经有序logistic分析表明，年龄（≤40岁和＞40岁）和肺部病灶大小（＞1cm、≤1cm）与评价疗效相关（P值分别为0.005和0.009）。年龄≤40岁的患者疗效优于年龄＞40岁的患者（OR值为0.056）。肺部病灶≤1cm患者疗效优于肺部病灶 ＞1cm 患 者（P=0.009，OR=0.036）； 19例 疗 效 CR患者中16例（16/19，84.2%）肺部病灶＜1cm（其中5例患者肺部CT阴性），3例肺部病灶＞1cm（3/19，15.8%）。CR患者年龄8～71岁，平均年龄38岁。剂量范围250～1530mCi，平均691mCi。在统计病例中，初次治疗病灶不摄取131I的患者，在131I治疗后未观察到疗效。

表1 79例肺部病灶摄I患者总体疗效单因素分析（n）

2.3 摄I相关因素分析 经过单因素和多因素分析，本研究纳入的研究因素（性别、年龄、病灶大小、Tg水平等）与病灶的摄碘情况无明显的统计学相关性。

2.4 患者的生存分析 影响生存的单因素分析中，影响生存的因素包括年龄、病灶大小、摄碘情况，差异具有统计学意义（p＜0.05）（见表 3）；Tg＞500ng/ml 患者的5年和10年生存率分别为94%和88%，＜500ng/ml 患者的5年和10年生存率分别为88%和78%，但单因素分析差异无统计学意义（P=0.054）。

表3 影响生存的单因素分析

2.5 影响生存的多因素分析 经cox多因素统计分析，年龄、Tg水平、肺部病灶大小、摄碘与患者的生存相关（P值分别为0.050，0.042，0.000，0.043）。患者发病年龄＞40岁患者生存期缩短（P值为0.05，OR值为4.5）。Tg纳入多因素分析表明Tg表达水平与患者的生存相关，并且Tg≥500ng/ml患者的生存优于Tg＜500ng/ml患者（P值为0.042，OR值为0.356）。肺部病灶＜1cm患者的5年存活率为98.9%（87/88）、10年存活率为91.1%（81/88）、15年存活率为90.9%（80/88）；肺部病灶＞1cm患者的5年存活率为71.4%（15/21）、10年存活率为61.9%（13/21）。肺部病灶大小与患者生存相关（p＜0.001，OR值为8.8）。患者随访过程摄碘患者5年生存率为92.4%（73/79），10年生存率为 87.3%（69/79），15 年生存率为 86.1%（68/79）；不摄碘患者5年生存率为86.7%（26/30），10年生存率为73.3%（22/30），15年生存率为66.7%（20/30）。患者病灶不摄碘是患者生存的危险因素（P值为0.043，OR值为2.5）。

3 讨论

远处转移是影响DTC患者生活质量和生存的主要因素，常见于肺转移、骨转移。作者收集109例单纯肺部转移DTC患者的统计数据表明，131I治疗后总体疗效评价CR的患者17.4%，PR的患者21.1%，治疗总有效率（CR+PR）38.5%。经过131I治疗并在长期随访过程中PD的患者占26.6%，其中摄碘但进展的患者占统计病例的13.8%。初次治疗即不摄碘的患者占27.5%。通过以上数据表明，DTC远处转移灶131I治疗有较好的疗效，但治愈率仍不理想。部分DTC患者病灶不摄碘而对131I治疗抵抗，主要因DTC驱动基因及表观遗传学相关机制调控所致的碘代谢功能障碍。即使转移灶摄碘仍有相当比例患者治疗无效或进展，此部分患者碘治疗抵抗的本质是遗传背景差异决定的固有放疗敏感性的不同，潜在的机制仍然需要更多的基础研究加以阐述。因此，结合临床观察及基础研究报道［8-11］，DTC的131I治疗抵抗是在驱动基因及表观遗传学机制调控下的碘代谢功能障碍及遗传背景差异决定的固有放疗敏感性差异两个方面。

摄碘患者的疗效与年龄、肺部病灶大小相关（p＜0.05）。年龄＜40岁、肺部病灶＜1cm患者有较好的131I治疗反应［5-7］。本研究中的患者性别、病灶侵袭特征、Tg水平、转移时间等因素与患者的疗效无明显的相关性，这一结果有别于其他的研究报道［5］。经单因素及cox多因素统计分析，年龄、Tg、病灶大小、摄I情况与患者的生存相关（p＜0.05）。

作者观察的109例患者中未发现第二原发肿瘤的数据。但131I治疗副作用及风险也需要引起重视。国内外的报道表明131I治疗存在一定的风险，包括肺部纤维化［12］、第二原发肿瘤的风险增加等［13-14］。

131I治疗DTC转移灶有效率高，但还需进一步攻克I治疗抵抗的难题；131I治疗抵抗是涉及碘代谢功能障碍和放疗敏感性两个方面的问题。靶向药物逆转病灶摄131I是DTC131I治疗抵抗的解决的途径。对于131I治疗摄碘但放疗敏感性不佳的患者可以考虑靶向药物的放疗增敏，但尚缺乏机制研究及临床风险评估。