乌司他丁对老年腹腔镜子宫全切术患者术后认知功能的影响

刘 静黄新华孟志鹏赵 燕

腹腔镜子宫全切手术中患者采用Trendelenberg（头低+脚高+截石位）体位，便于手术操作，但长时间大角度倾斜的Trendelenberg体位，并且需要高达15mmHg的CO2气腹，使脑血管扩张，血-脑脊液屏障的通透性增加，脑水肿的发生率随之增加，导致一定程度的脑组织氧代谢障碍，引起全身炎症介质的释放，且随着手术时间延长，这种影响进一步加大[1]，及创伤、应激等因素均可导致术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）。POCD是老年患者术后常见并发症之一，是指患者在术后出现的一种中枢神经系统并发症，患者出现记忆力、定向力障碍等临床表现，也可伴有社交能力、认知能力等社会活动能力的减退[2]。老年女性患者的发病率更高，危害也更严重[3]。目前发病机制仍存在争议，尚未发现有效治疗药物或方法[4]，既往有研究发现中枢炎症反应是术后认知功能障碍的重要发病机制之一[5]。乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，具有明显的抗炎作用[6]，研究[7-8]显示，乌司他丁能够明显减轻局灶性脑缺血再灌注损伤、创伤性脑损伤诱导的脑组织水肿。本研究拟探讨围术期静脉输注乌司他丁对预防老年腹腔镜子宫全切手术后患者认知功能的影响，为临床预防POCD提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月—2017年12月在湖州市妇幼保健院接受择期腹腔镜子宫全切手术[9]老年患者50例，年龄65～80岁，美国麻醉医师协会麻醉分级标准（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级[10]，体质指数（BMI）18～25kg/m2，预计手术时间 2～4h。观察对象排除服用抗抑郁药、镇静剂、抗焦虑药、酒精和药物滥用史，有听觉、视觉及交流障碍者。剔除标准：手术时间＞4h，出血量＞800mL，临时变更手术方式，术后需要带管送入重症监护室（ICU），手术后不愿继续参加实验，术后 1～3dVAS评分[11]＞4分的患者。采用随机双盲法分为两组，观察组和对照组，每组25例。在实验结束之前，参与本实验的受试人员和研究人员均不知受试人员将接受何种处理措施。两组老年腹腔镜子宫全切手术患者年龄、受教育年限的比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表 1。本研究获医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者一般资料比较（±s）

表1 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者一般资料比较（±s）

注：BMI：体质指数；ASA：美国麻醉医师协会麻醉分级标准

组别观察组对照组例数25 25年龄（岁）71.21±6.83 69.77±7.19 BMI（kg/m2）21.62±4.96 21.45±4.75受教育年限（年）5.38±2.43 5.41±2.32 ASA级（例）Ⅰ21 22Ⅱ43

表2 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者术中情况比较（±s）

表2 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者术中情况比较（±s）

组别观察组对照组例数25 25手术时间（min）163.45±24.11 164.13±22.34苏醒时间（min）15.75±4.63 116.49±4.46拔管时间（min）19.99±5.79 20.14±6.03丙泊酚用量（mg）358.88±112.04 1361.13±123.01瑞芬太尼用量（ug）1221.22±196.36 1210.69±210.02输液量（ml）2067.31±123.55 1963.29±234.69失血量（ml）230.61±26.72 226.79±21.89尿量（ml）463.24±132.61 456.78±128.89

1.2 方 法 所有患者入手术室后监测心电图（EKG）、心率（HR）、血压（BP）、及脉搏氧饱和度（SpO2）。开放外周静脉通路，观察组麻醉诱导前将20万U乌司他丁（批号02050104，广东天普制药有限公司）溶于100mL生理盐水中，20min内静脉滴注完毕，接着持续静脉泵注乌司他丁20万U/h直至手术结束。对照组用同样的方式及速度泵注生理盐水。两组患者在负荷剂量完成后，均以咪唑安定（规格：1mL：5mg，批号：20180102，江苏恩华药业股份有限公司）0.05mg/kg，丙泊酚（规格：1mL∶10mg，批号：11802022，西安立邦制药有限公司）1.5mg/kg，舒芬太尼（规格：1mL∶50ug，批号：1171203，宜昌人福药业有限公司）0.5μg/kg，罗库溴铵 （1mL∶50mg，批号171204，浙江仙琚制药有限公司）0.6mg/kg行麻醉诱导。术中持续泵入瑞芬太尼（规格：1mL∶1mg，批号：6171205，宜昌人福药业有限公司）0.05-0.15μg/（kg·min），丙泊酚2-8mg/（kg·h），间断推注顺式阿曲库铵（规格：1mL∶10mg，批号 180509AJ，江苏恒瑞医药股份有限公司）0.1mg/kg，确保脑电双频指数（BIS）值在40～60之间波动。气腹后患者处于Trendelenberg体位倾斜40°。手术结束时观察组停用乌司他丁，对照组停用生理盐水。所有患者术毕即接一次性静脉自控镇痛泵（patient controlled introvenous analgesia，PCIA），PCIA药液配置：芬太尼10μg/kg，托烷司琼5mg，生理盐水稀释至100mL。PCA设置：背景剂量2mL/h，PCA剂量每次0.5mL，锁定时间15min。

1.3 观察内容 （1）记录术中手术时间、苏醒时间（停药至第1次睁眼）、拔管时间（停药至拔除气管导管）、瑞芬太尼、丙泊酚用量、输液量、失血量及尿量情况；（2）记录两组患者静脉输注乌司他丁前（T0）、麻醉诱导时（T1）、手术开始时（T2）、手术结束时（T3）及气管导管拔除时（T4）的 HR、MAP、SpO2的变化；（3）分别于术前 1 天（D0）、术后第 1（D1）)、第 3（D2）、第7（D3）天采集外周静脉血，采用ELISA法检测NSE、S100β蛋白表达水平，采用放射免疫技术测定血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-a）浓度；D0-D3时由精神科医师采用简易智力状态检查量表[3]（Minimental State Examination，MMSE）评分对受试者进行认知功能测定，MMSE总分30分，包括7个方面，即记忆力、回忆力、定向力（含时间和地点两个方面）、注意力、语言力和计算力。术后MMSE评分低于术前2分以上或评分≤24分为术后认知功能下降的诊断标准；（4）采用Keypoint型肌电-诱发电位仪（Medtronic公司，美国）的听觉oddball程序，按国际10/20系统放置电极，记录电极置于中央中线（Cz），参考电极置于右耳垂（A2），前额（FPz）接地，电极间阻抗＜5Q，分析时间600ms。参照文献[12]通过耳机给予1000Hz的低频纯音及2000Hz的高频纯音刺激，刺激强度为l10dB。分别于D0和D3记录Cz点脑事件相关电位P300的潜伏期和振幅；（5）观察术后7天内两组患者认知功能下降发生的例数。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s） 表示，组内比较采用重复测量的方差分析，组间比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者手术时间、苏醒时间、拔管时间、瑞芬太尼、丙泊酚用量、输液量、失血量、尿量比较 两组患者年龄、BMI、受教育年限、手术时间、苏醒时间、拔管时间、瑞芬太尼及丙泊酚用量、输液量、失血量、尿量比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

2.2 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者各时间点SpO2、MAP和HR比较 两组患者各时间点SpO2均为 97%～100%，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者各时间点HR及MAP差异无统计学意义（P＞0.05），见表 3。

2.3 各时间点两组老年腹腔镜子宫全切手术患者IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白表达及 MMSE评分比较 两组患者术前IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β蛋白表达水平及MMSE评分差异无统计学意义（P＞0.05）；与D0时比较，两组患者在D1时间点时均出现上述指标增高及MMSE评分下降（P＜0.05），D1～D3时，与对照组比较，观察组上述指标降低，MMSE 评分升高（P＜0.05），见表 4。

表3 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者各时间点HR、MAP 和SpO2比较（±s） （n=25）

表3 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者各时间点HR、MAP 和SpO2比较（±s） （n=25）

注：SpO2：血氧饱和度；MAP：平均动脉压；HR：心率

时间T0 T1 T2 T3 T4组别观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组SpO2（%）99.38±0.26 99.41±0.34 98.89±0.41 99.73±0.39 99.57±0.33 99.63±0.25 99.22±0.41 99.09±0.39 99.68±0.25 99.19±0.27 MAP（mmHg）96.29±8.32 97.23±8.71 95.86±6.64 97.15±8.01 97.16±6.27 97.26±6.81 97.35±7.09 96.79±7.11 96.69±7.44 97.21±7.51 HR（次/min）76.41±5.23 76.29±5.51 75.91±4.13 76.67±5.47 77.19±5.29 78.02±6.03 78.51±5.28 78.39±5.33 77.89±5.82 78.01±6.11

表4 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者各时间点IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白表达及MMSE 评分比较（±s） （n=25）

表4 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者各时间点IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白表达及MMSE 评分比较（±s） （n=25）

注：同组与 D0 时比较，*P＜0.05；与同时间点对照组比较，#P＜0.05；MMSE：简易智力状态检查量表；IL-1β:白细胞介素-1β；IL-6：白细胞介素 -6；TNF-a：肿瘤坏死因子-a；NSE：神经元特异性烯醇化酶；S100β：中枢神经特异蛋白β

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2.4 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者手术前后脑事件相关电位p300潜伏期和振幅比较 与对照组比较，D3时观察组p300潜伏期缩短，振幅升高（P＜0.05），见表 5。

表5 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者脑事件相关电位p300潜伏期和振幅比较（±s） （n=25）

表5 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者脑事件相关电位p300潜伏期和振幅比较（±s） （n=25）

注：同组与D0时比较，*P＜0.05；同时间点观察组与对照组比较，#P＜0.05

时间D0 D3组别观察组对照组观察组对照组潜伏期300.12±31.08 301.03±27.14 302.34±29.12#353.67±36.65*振幅8.54±1.88 8.36±2.67 8.11±2.23#5.23±1.93*

2.5 两组老年腹腔镜子宫全切手术患者术后认知功能下降发生例数比较 两组术后认知功能下降发生例数分别为2例（8.7%）和7例（30.4%），观察组发生率明显低于对照组（P＜0.05）。

3 讨 论

老年腹腔镜子宫全切术患者术中长时间Trendelenberg体位和高CO2气腹，使脑血管扩张，颅内压增加，血-脑脊液屏障通透性增加等诸多因素引发中枢炎症反应，导致患者术后认知功能障碍（POCD），已经受到人们广泛关注。迄今为止其发病机制尚未清楚，缺乏有效性地防治措施[12]，既往研究[13-14]证实，手术增加炎性因子白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-a）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100β 蛋白（S100β）的水平，从而损害认知功能。因此，可认为腹腔镜子宫全切手术可能通过刺激体内炎性反应进一步促进中枢炎性反应进而介导POCD的发生。检测POCD有多种方法，其中MMSE是临床上常用评价指标，其最高总分为30分，术后与术前评估得分值相差2分即可认为认知功能下降。本研究采用MMSE评分及脑事件相关电位P300作为评价脑功能的指标，并由资深神经内科医师按照规范程序操作，保证实验结果的准确性，术后短期认知功能在术后2天内可能受病情和药物代谢的影响[15]，因此本研究于术后7天观察认知功能情况。

乌司他丁能抑制炎症介质的过度释放，保护机体重要脏器功能[16]。IL-6是机体应激反应中较为敏感的介导物，其浓度增加可促进NSE、IL-1β、TNF-α等炎症因子的进一步释放。血清S100β蛋白是一种酸性Ca2+结合蛋白，是脑特异性蛋白[17]，NSE是脑损伤的重要标记物[18]，血清S100β蛋白和NSE水平升高与脑损伤呈正相关，可以作为评价POCD的发病率的可靠指标[19]。

本研究结果显示，两组患者术中生命体征平稳，全麻用药、苏醒时间等差异无统计学意义（P＞0.05）。两组 D1 时 IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白都有不同程度增高，但观察组明显低于对照组患者，观察组于D2即可恢复至术前水平，对照组D3仍高于术前水平，表明乌司他丁能降低患者术后上述炎性因子及NSE、S100β蛋白水平，同时观察组MMSE评分高于对照组。与对照组比较，观察组D3时脑事件相关电位P300潜伏期缩短，振幅升高，提示乌司他丁可预防老年腹腔镜子宫全切术后患者脑损伤。本研究发现，腹腔镜子宫全切手术后两组患者出现明显的认知功能下降，对照组发生率高达30.4%，观察组发生率仅为8.7%，认为乌司他丁可能通过降低IL-1β、IL-6、TNF-a及 NSE、S100β 蛋白水平，降低老年患者腹腔镜子宫全切手术后认知功能下降的发生率。

综上所述，乌司他丁能减少老年患者腹腔镜子宫全切手术术后认知功能的损伤，发挥脑保护作用，降低术后认知功能下降发生率，但本研究样本量不大，随访时间较短，尚未进一步观察乌司他丁对老年患者远期认知功能的影响，后期仍需科学设计的多中心、大样本量、系统性的临床研究来深入验证,以便使乌司他丁能在POCD的预防和治疗方面得到广泛应用。